临床思辩&人机大战——HER2阳性乳腺癌的全程管理

2019 年 4 月 23 日 肿瘤资讯

2019年3月30—31日，中国乳腺癌精准治疗高峰论坛于上海隆重举办。本次论坛的内科专场着眼于新药、新技术的进步为晚期乳腺癌诊疗所带来的发展。近些年来，人工智能（AI）在医学领域的应用探索非常活跃。因此，内科专场特设“遇见AI”环节，由安徽省立医院潘跃银教授担任主持，通过辩论以及“人机大战”两种形式，将指南规范、研究进展和临床思辨，有效地融入真实的临床病例诊疗之中。会上同时引入Watson人工智能系统，展示了人工智能技术在乳腺癌诊疗中的应用。

热点辩论：HER2阳性晚期乳腺癌诊疗顺序

主持：葛睿教授

橙队：王涛、陈占红、薛妍、宋玉华教授

蓝队：程晶、陈文艳、徐正阳、杨华教授

1. 基本情况：中年女性，37岁，初次就诊时间2015年9月。4年前自检发现右乳肿物，约花生米大小，渐行性增大，未予诊治，2015年9月哺乳期2个月右乳肿物渐行性增大至10cm，表面皮肤发红。平素月经正常，已婚已育，无系统相关病史，无家族恶性肿瘤病史。

2. 实验室检查及辅助检查：肿瘤标志物提示CA15-3 45μg/ml。B超检测发现右乳内上方低回声肿块，大小约8cm×6cm×6cm，BI-RADS Ⅴ级，右腋窝数枚肿大淋巴结，最大1.8cm×1.5cm，淋巴结转移可能。MRI检查示：内上象限肿物大小约77mm×63mm，病灶累及皮肤，与后方胸壁分界不清。病灶下方及外侧可见多发结节，较大者约30mm×26mm，考虑右乳腺癌。右侧腋窝，右侧胸廓内动脉旁，右锁骨上淋巴结多发肿大，考虑转移可能。骨扫描正常，头颅MRI无特殊。

3. 穿刺病理诊断：浸润性癌，ER（-），PR（-），HER2（3+），Ki-67（50%+），CK5/6（-），EGFR（+）；FISH法确认HER2 阳性型。右侧腋窝淋巴结穿刺示转移性癌（锁骨上淋巴结穿刺阴性）。BRCA1/2：无突变。

4. 临床诊断：cT4N3M0 IIIc期，HER2阳性型。

Watson建议：全身成像，以排除转移性疾病可能性（MRI），因为诊断时患者年龄尚轻，Watson建议检测BRCA突变。推荐一次进行化疗联合靶向治疗、外科手术和放疗：4~6个月的化疗。进行化疗后2个月开始靶向治疗，并持续1年。在患者从化疗中恢复之后，继续进行外科手术。请放疗科医生会诊，以确定是否建议进行放疗。如果有此建议，请在患者从外科手术中充分恢复之后，最多进行6周期放疗。

Watson化疗方案建议：剂量密集AC方案（多柔比星/环磷酰胺），然后使用紫杉醇+曲妥珠单抗/帕妥珠单抗

5. 新辅助治疗：拟行ddEC-TH方案新辅助治疗。患者分别于2015年9月27日和2015年10月12日接受“ddEC”方案新辅助化疗2周期。化疗后出现Ⅳ度骨髓抑制（中性粒细胞减少为主），右乳皮肤潮红较前好转，复查彩超提示肿块略有缩小，疗效评价为疾病稳定（SD）。2015年10月26日起开始接受TPH方案（多西他赛+赫赛汀+帕妥珠单抗）治疗4周期，2015年12月27日复查MRI及CT，结果显示右乳肿物较前明显缩小，右腋窝及锁骨上淋巴结较前明显缩小，疗效评价为部分缓解（PR）。

6. 手术治疗：2016年2月13日接受右乳癌改良根治术。术后病理：肿瘤大小为4cm×3cm×2.5cm，右乳浸润性导管癌，组织学Ⅱ级，多发散在导管内癌，腋窝LN 0/18。病理分期为ypT2N0M0 IIA期，HER2阳性型；免疫组化：ER-a<1%、PR<1%、HER2（2+），FISH确认HER2阳性；导管内癌成分中肿瘤细胞胞膜着色3+、Ki-67 70%、p53 70%。

讨论问题1：术后辅助治疗方案决策：PH（14周期）vs T-DM1（14周期）

橙队：支持选择T-DM1。从KATHERINE临床研究中来看，新辅助PH方案后没有达到pCR的患者，选择T-DM1辅助治疗可以降低50%的复发风险。

蓝队：不支持选择T-DM1，KATHERINE的研究结论不适用于在新辅助治疗中使用双靶的患者。KATHERINE的确提示，对于新辅助治疗未取得pCR的患者，后续辅助强化治疗可以给HER2阳性患者带来获益。在分子分型时代，如果套用这一观点，Luminal阳性患者的辅助内分泌治疗也应该选用强化治疗；TNBC的强化治疗可选用卡培他滨；而HER2阳性患者的强化治疗，到底是选用T-DM1还是双靶继续维持治疗，目前尚无头对头的临床研究，但从可及性而言，PH方案是目前最合适的选择。

橙队：不同意上述观点。目前，选择PH方案用于这类患者辅助治疗，尚无研究证据支持。刚刚提及KATHERINE研究入组人群与这一患者不符，其实不然；这一研究中有19.5%的患者新辅助治疗过程中使用过双靶，18.5%的患者使用了PH双靶方案，且是作为预设的分层因素进行的分析。因此，这一研究结果可以作为参考。

Watson建议：靶向治疗（曲妥珠单抗+帕妥珠单抗）联合放射治疗

7. 辅助靶向治疗：PH方案 14周期，未行辅助化疗；接受胸壁、锁骨上下、内乳区域，共60Gy的辅助放疗；未行GnRH；辅助治疗后每3个月复查1次。

8. 首次转移：2019年2月发现右锁骨上淋巴结转移，穿刺活检病理示：纤维脂肪组织中见癌浸润，结合病史及免疫组化结果符合乳腺癌转移。免疫组化：CK（+），ER（-），PR（约50%+），HER2（3+），Ki-67（60%~70%+），GATA-3（+），GCDFP-15（+），Mammagblobin（-）。

讨论问题2：一线解救治疗方案决策: 靶向+化疗 vs 靶向+内分泌

蓝队：患者复发的原因可能由于辅助治疗过程中未给予化疗。目前该患者并未表现出HER2阳性患者的复发特征，即内脏复发，只表现为局部淋巴结复发，还是有再次治愈的可能。因此，我们支持选择靶向+化疗。

橙队：我们支持选择靶向+内分泌。目前患者的肿瘤负荷较轻，已经取得了3年多的DFS，说明患者对靶向治疗相对敏感；复发后病理检测提示患者PR约50%阳性。因此，靶向+内分泌可作为可选方案，尤其是双靶联合内分泌治疗。EGF3008研究显示，靶向联合内分泌将PFS从3个月延长到8.2个月。PERTAIN研究显示，PH+AI方案的PFS可以达到18.89个月，比CLEOPATRA研究中PH+化疗18.5个月的mPFS还要长，既然双靶+内分泌优于双靶+化疗，那么为什么不选择一个耐受性更好的方案呢？

蓝队：刚刚橙队对比的主要是双靶+AI和单靶+AI，并没有直接对比化疗和AI。目前，ABC4指南中也推荐，只有高选择性的患者才考虑靶向+AI，这种高选择性的患者通常是只疾病进展缓慢，且激素受体高表达；而这个患者是在治疗后出现PR阳性，这个阳性需要经过再次检测确认。

Watson建议：帕妥珠单抗/曲妥珠单抗+长春瑞滨或曲妥珠单抗+OFS+他莫昔芬

9. 一线真实治疗：PH方案联合长春瑞滨胶囊，2周期后复查B超，淋巴结明显缩小，疗效评估为PR。

讨论问题3: 晚期全身治疗方案选择时，维持治疗选择？

橙队：可根据患者的耐受情况，维持治疗可选择PH方案联合化疗、PH方案联合节拍化疗或单纯PH方案。

蓝队：同意橙队观点，若患者无法耐受，可选择靶向+内分泌维持。

智能决策：HER2阳性乳腺癌全程治疗实践讨论

主持：郝春芳教授

讨论嘉宾：宋国红教授、水若鸿教授、许锐教授、闫敏教授

病例介绍：

1. 中年女性，47岁，2013年2月无意中发现左乳肿物，2013年3月就诊查体，左乳内上方乳晕处肿物，大小约2.2cm×2cm，质硬、边界不清，无压痛、活动度差，双腋下、锁上未及淋巴结。

2. 钼靶：左乳中央区局限致密影，边界不清，范围约2.5cm×1.5cm，未见恶性钙化，临近皮肤增厚，乳头内陷。双腋下可见淋巴结，左腋下较致密。B超：左乳乳晕区低回声结节2.3cm×1.8cm--考虑乳腺癌可能性大：右乳腺体增生。左腋下多发小淋巴结。

3. 左乳粗针穿刺病理：（左乳腺）浸润性癌。免疫组化：ER <1%、PR<1%、HER2 （2+）、Ki-67 70%，FISH阳性。临床诊断：cT2N0M0 ⅡA期 HER2阳性亚型。

Q1 是否做新辅助治疗？

许锐教授：NCCN和CSCO指南均建议患者行新辅助治疗，KATHERINE研究结果证实，新辅助治疗可以评估药物敏感性，指导后续辅助治疗选择。

Watson：建议完善腋窝淋巴结活检，推荐以帕妥珠单抗为主的双靶向新辅助治疗。

临床实际：2013年4月，患者直接行左乳癌改良根治术。术后病理：左乳腺乳晕区浸润性导管癌，大小约2.6cm×2.5cm×2cm，非特殊型，组织学Ⅱ级，癌组织累及脂肪，淋巴管癌栓（+）；乳头，导管内癌；外下、外上（-）；内下，囊肿、腺病；内上，腺病；区域淋巴结，腋尖0/1;肌间0/0；腋下3/23+软组织（+）；免疫组化，ER <1%、PR<1%、HER2（2+）、Ki-67 70%、p53 70%；导管内癌成分中肿瘤细胞胞膜着色3+。病理分期：pT2N1M0 IIB期，HER2阳性型。

Q2 辅助治疗方案？

宋国红教授：HR阴性淋巴结阳性患者，建议化疗联合双靶的辅助治疗，总体人群可以降低19%的复发风险，HR阴性淋巴结阳性患者获益更多，可以降低25%左右的复发风险。建议选择AC-TPH方案。

Watson：建议术后化疗联合靶向治疗，推荐采用剂量密集AC方案，序贯紫杉醇+双靶。

临床实际：2013年4月10日行辅助化疗 TE方案8周期；2013年11月行左胸壁+左锁上辅助放疗50Gy；2013年12月至2014年11月，曲妥珠单抗靶向治疗1年，每3周1次，共计17次。

4. 首次复发：2016年10月，曲妥珠单抗停药 23月后出现左锁上淋巴结转移，DFS 41个月。穿刺：浸润性癌，ER<1%、PR<1%、HER2 3+。

Q3 HER2阳性MBC一线治疗方案？

许锐教授：考虑患者为寡转移，可以先行局部治疗。

宋国红教授：全身治疗为主，推荐双靶联合化疗，可以考虑再行局部治疗，需要和放疗科医生沟通。

Waston：推荐紫杉醇或多西他赛联合曲妥珠和帕妥珠单抗一线治疗。

临床实际：2016年10月至2017年3月接受紫杉醇周疗联合曲妥珠单抗（PwH）方案一线治疗，脂质体紫杉醇 120mg d1、d8、d15；曲妥珠单抗 4mg/kg 首次，后续每周2mg/kg；治疗4个周期后达到CR。

Q4 局部（左锁上）是否放疗？

Waston：由于缺乏足够病例，MSK暂不提供区域淋巴结复发的放疗建议；参考NCCN指南，对于锁骨上淋巴结复发，若条件允许，建议放疗。

临床实际：PwH 方案联合治疗8周期，后续曲妥珠单抗维持治疗；放疗科会诊不建议放疗；曲妥珠单抗共治疗17次，患者自行停药。

5. 再次进展：2018年9月出现多发脑转移伴颅高压、纵隔淋巴结转移、骨转移，PFS 23个月。2019年3月，颅内再次进展，颅外病变稳定，体重再次减轻5kg。

Q5 HER2阳性MBC脑转移治疗？对于目前系统治疗方案如何选择？颅内再次进展后如何选择治疗方案？

闫敏教授：考虑先行脑局部治疗，同时联合全身治疗。曲妥珠单抗虽属于大分子药物，但证据显示其对脑转移患者同样有效，也可以考虑换用曲妥珠单抗方案。当然也可以选择酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。

许锐教授：多发脑转移，缓解症状第一位。需要紧急放疗，之后再考虑全身系统治疗。

宋国红教授：建议脑放疗，全身治疗可以不变，但因为原系统性方案毒副作用较大，可考虑节拍化疗。

Watson：建议换用二线抗 HER2治疗，目前证据最充分的是T-DM1，但同时提示该药物未在中国上市；参考VELVET研究，也推荐双靶治疗+长春瑞滨。供考虑方案：卡培他滨+拉帕替尼。

临床实际：2018年9月至2019年2月接受吡咯替尼+卡培他滨治疗，但治疗毒副作用较大，腹泻Ⅲ级，体重减轻，吡咯替尼与卡培他滨均进行了减量。二线化疗疗效评价PR，治疗1周期后达PR。2019年3月颅内再次进展后行全脑放疗，2019年3月19日开始接受曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+多西他赛。

Q6 病理专家对临床治疗的指导和建议？

水若鸿教授：目前病理检测和结果判读，仍需人工操作，期待后续病理检查更为精准规范。

总结

潘跃银教授总结道：很多理念、观点能够越辩越明。对于HER2阳性乳腺癌患者，在有很多药物可供选择的情况下，需要综合考虑药物的疗效、安全性、性价比等因素。目前曲妥珠单抗已经进入医保，帕妥珠单抗刚刚上市，临床可及，期待未来帕妥珠单抗能够进入医保范围，让更多合适的家庭和患者获益。对于人工智能，虽然能够减轻临床工作负担，但不能完全依赖，乳腺癌的诊疗仍离不开医生的判断和决策。

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