ASCO惊艳亮相：40个月PFS，阿来替尼真实世界数据突破你的想象

2019 年 6 月 17 日 肿瘤资讯

2019年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会已经落下帷幕，但众多的研究仍值得我们回味。间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）ALK重排作为非小细胞肺癌（NSCLC）非常重要的治疗靶点，对ALK重排患者治疗模式的探索是肺癌精准医学研究的典范。本次ASCO会议中，多项关于ALK阳性NSCLC治疗的研究进展公布，其中来自日本，纳入840例ALK阳性NSCLC患者的真实世界研究^[1]，第一次比较真实世界中阿来替尼一线治疗和克唑替尼一线治疗对于ALK阳性NSCLC患者OS的影响。结果显示：阿来替尼显著延长了患者的无进展生存（PFS）和总生存时间（OS）。

阿来替尼真实世界是否能重复出ALEX临床研究34.8个月PFS？

克唑替尼作为第一代ALK-TKI于2012年替代铂类为基础的化疗成为ALK阳性NSCLC的一线治疗标准，Ⅲ期PROFILE 1014^[2]研究显示克唑替尼一线治疗的中位PFS为10.9个月。随着越来越多的第二代ALK-TKI上市，从塞瑞替尼到布加替尼和阿来替尼，不断刷新ALK阳性患者一线治疗ORR和PFS数据。阿来替尼作为NCCN指南中ALK阳性患者一线治疗优选方案，ORR达到最高的83%，中位PFS达到空前的34.8个月^[3]。

目前有关于阿来替尼作为一线治疗的真实世界研究大宗数据较少，日本作为阿来替尼上市最早的国家之一，率先积累了大量真实世界数据。

在WJOG 9516L研究^[1]中，从2012年5月至2016年12月，日本专家学者汇总了来自日本61个中心的864例ALK阳性NSCLC患者的真实世界数据（24例不符合入组标准而被排除），其中535例患者一线接受克唑替尼治疗，剩余305例患者一线接受阿来替尼治疗，同时在克唑替尼治疗组患者中，有301例患者一线治疗失败后接受了阿来替尼序贯治疗。

数据截止时，对研究次要终点PFS和OS进行分析，一线克唑替尼组的中位PFS为9.13个月，而一线阿来替尼组的数据更加惊艳，达40.11（HR=0.36,95%CI 0.294～0.441,P＜0.0001）。

一线阿来替尼对比一线克唑替尼会带来OS上的差异吗？

本次ASCO年会上，WJOG 9516L这项来自真实世界的研究让我们看到，阿来替尼作为一线治疗在真实世界中的OS数据同样惊艳，令人振奋的同时也给临床工作者带来更多启示。

对534例一线克唑替尼治疗患者和305例阿来替尼一线治疗患者OS分析，克唑替尼组中位OS为53.62个月，而阿来替尼组中位OS未达到，阿来替尼一线治疗给患者带来显著的OS获益（HR=0.549,95%CI 0.414～0.729,P＜0.0001）。

在真实世界研究中，阿来替尼一线治疗的中位PFS达到前所未有的40个月，患者数量303例超过所有临床研究，这个数据再次改写ALK阳性NSCLC一线治疗PFS上限，同时也证明了阿来替尼一线治疗能够为患者带来更长的总生存时间。相信随着阿来替尼再全球上市时间越来越长，更多真实世界研究数据给我们更多答案。

阿来替尼显著的临床获益，离不开精准研发

阿来替尼之所以能使ALK阳性NSCLC患者的PFS达到划时代的延长，与阿来替尼的精准研发密不可分。阿来替尼的设计，是在克唑替尼设计的基础上进行了改进，优化了ALK激酶结构域的结合性，增加了靶向激酶的选择性，对药物代谢动力学进行了充分改善。所以相比克唑替尼，阿来替尼有更高的ALK通路选择性。此外在设计之初，阿来替尼便未雨绸缪，能够克服由克唑替尼引起的激酶域的二次突变，对EML4-ALK以及ALK L1196M、G1269A、C1156Y、F1174L、1151Tins和L1152R均具有显着的抑制效力。在临床研究中，阿来替尼对于激酶域二次突变的前摄性抑制（Upfront suppression of multiple mechanisms of resistance）能够有效推迟耐药的出现，所以在一线治疗中获得更长的疾病有效控制，更长的PFS^[4]。阿来替尼有优越的血脑屏障通透性，入脑能力更强，从结构上避免了药物从脑部被排出，使得脑-血浆药物浓度比率提升，带来显著的CNS疗效。

从精准研发到临床试验，再到真实世界研究，阿来替尼一次次为我们带来惊喜，也为患者带来临床治愈的希望，让ALK阳性NSCLC变成慢病。当前对于NSCLC的治疗，越来越注重对患者的全程管理，在临床上，循证医学证据、患者的自我选择和药物可及性是临床医生必须考虑的问题。阿来替尼于2018年8月在国内获批用于治疗ALK阳性的局部晚期或转移性NSCLC，对患者而言，迫切需要像阿来替尼这样疗效优越的药物进入医保，减轻医疗负担，提高药物可及性，当这些条件均达到时，绝大部分患者肯定会选择阿来替尼一线治疗，因为真实世界的数据表明阿来替尼有更好的PFS和OS获益，有更好的安全性，在全程管理中，能够让ALK阳性NSCLC确确实实的变成慢性病，让患者获得长期生存。

参考文献

[1] Ito K,Yamanaka T,Watanabe S,et al.The impact of sequential therapy of crizotinib followed by alectinib:Real-world data analysis of 840 ALK-inhibitor naïve patients with NSCLC harboring ALK-rearrangement (WJOG9516L)[EB/OL].J Clin Oncol 37,2019(suppl;abstr 9038).

[2] Solomon BJ,Mok T,Kim DW,et al.First-line crizotinib versus chemotherapy in ALK-positive lung cancer[J].N Engl J Med，2014,371（23）：2167-2177.

[3] Peters S,Camidge DR,Shaw AT,et al.Alectinib versus crizotinib in untreated ALK-positive non-small-cell lung cancer[J].N Engl J Med,2017,377(9):829-838.

[4] Sakamoto H,Tsukaguchi T,Hiroshima S,et al.CH5424802,a selective ALK inhibitor capable of blocking the resistant gatekeeper mutant[J].Cancer Cell,2011,19(5):679-90.

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