【愈她·妥妥的希望】双靶方案为HER2阳性晚期乳腺癌带来全新机遇

2019 年 4 月 22 日 肿瘤资讯

2019年3月30—31日，中国乳腺癌精准治疗高峰论坛在上海隆重举办。约20年前，曲妥珠单抗的上市彻底改变了HER2阳性乳腺癌的治疗；而帕妥珠单抗的上市，给乳腺癌患者的治疗带来全新的机遇。目前，双靶向联合化疗已经被推荐作为HER2阳性晚期乳腺癌标准一线治疗方案，围绕HER2阳性晚期乳腺癌（MBC）的规范化诊疗，中国医学科学院肿瘤医院的袁芃教授、上海复旦大学附属肿瘤医院的王碧芸教授和中国医科大学附属第一医院滕月娥教授，分别从HER2阳性 MBC治疗策略、HER2阳性 MBC的双靶治疗以及HER2阳性MBC治疗的探索和展望三方面进行了主题分享，以下带来精华内容。

HER阳性晚期乳腺癌治疗策略

袁芃教授主题演讲

1998年曲妥珠单抗在美国获批之后，经过20余年的临床应用，已充分证实其疗效。对于HER2阳性MBC患者，抗HER2治疗改变了HER2+乳腺癌的自然病程，并显著延长了生存时间。但是仍有患者在经过抗HER2治疗后出现复发，帕妥珠单抗的出现，给这部分患者带来了新的希望。袁芃教授从三个方面详细介绍了目前HER2阳性MBC治疗策略。

崭露头角：HER2阳性MBC抗HER2治疗的出现

HER2阳性乳腺癌是一种特殊类型的乳腺癌，临床上约25%复发/转移性乳腺癌存在HER2过表达，此类患者预后较差。未经抗HER2治疗的HER2阳性MBC患者5年生存率仅为13.2%，与HER2阴性患者相比，绝对差异为11.3%，生存率减少46%。自曲妥珠单抗上市以来，抗HER2治疗改变了HER2阳性MBC的治疗结局：曲妥珠单抗治疗后较无曲妥珠单抗治疗HER2阳性MBC，5年生存率显著提高。

蔚然成风：抗HER2治疗改变HER2阳性MBC预后

H0648g和M77001研究奠定了曲妥珠单抗+化疗一线治疗HER2阳性MBC标准治疗地位。HERNATA研究证实曲妥珠单抗联合不同化疗方案，患者总生存时间（OS）获益一致。尽管曲妥珠单抗给HER2阳性MBC患者带来巨大的希望和更多的选择，但曲妥珠单抗联合化疗治疗后约一半HER2阳性MBC在1年左右发生进展。帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗可以全面阻断HER2信号通路，CLEOPATRA研究奠定了曲妥珠单抗+帕妥珠单抗作为HER2阳性MBC一线治疗新标准的地位，进一步延长患者OS，达56.5个月（图1）。与CLEOPATRA研究设计相似的PUFFIN研究已经在中国完成，由徐兵河教授担任PI，计划在今年的ASCO大会上公布结果。此外，其他抗HER2治疗药物也在HER2阳性MBC患者一线治疗上进行了探索：拉帕替尼是一种口服可逆小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI），抑制HER1和HER2，MA31研究将拉帕替尼联合紫杉醇与曲妥珠单抗联合紫杉醇用于一线MBC进行了对比，结果显示拉帕替尼组PFS与OS均劣于曲妥珠单抗组；而来那替尼作为一种口服不可逆的TKI，通过抑制HER1、HER2、HER4信号通路转导，达到抗癌的目的，NEfERT-T研究显示，来那替尼联合紫杉醇一线治疗MBC的PFS未能超越曲妥珠单抗联合紫杉醇；T-DM1是一种靶向与化疗的偶联物，MARIANNE研究显示，T-DM1或T-DM1+帕妥珠单抗一线治疗非劣效于曲妥珠单抗联合化疗。

图1 CLEOPATRA研究PFS、OS结果

HER2阳性MBC的二线治疗同样进行了诸多探索。GBG-26研究和HERMINE研究均证实，对于含曲妥珠单抗一线治疗后进展的HER2阳性乳腺癌患者二线使用曲妥珠单抗+化疗对比化疗显著延长PFS和OS，结果显示使用曲妥珠单抗进展后，患者可以考虑继续使用曲妥珠单抗。EGF100151研究则证实，拉帕替尼+化疗对比化疗用于HER2阳性MBC二线治疗显著延长PFS。值得一提的是，EMILIA研究纳入991例辅助治疗6个月内或针对转移性疾病治疗后进展的HER2阳性局部晚期或转移性乳腺癌患者，随机接受拉帕替尼+卡培他滨或T-DM1治疗，结果显示T-DM1显著延长患者PFS（ 9.6个月vs 6.4个月；HR=0.65，95%CI 0.55~0.77，P<0.0001）和OS（ 29.9个月vs 25.9个月；HR=0.75，95%CI 0.64~0.88，P<0.0001），奠定T-DM1二线治疗地位（图2）。目前与全球EMILIA 研究相似的BO29919 ELAINA 研究正在中国开展，由江泽飞教授担任PI。同时，在二线治疗上还进行了PHEREXA研究，发现曲妥珠单抗+化疗基础上联合帕妥珠单抗二线治疗使患者OS延长9个月。

图2 EMILIA研究PFS/OS结果

目前关于HER2阳性MBC的三线或以上治疗尚未标准方案。EGF104900研究证实，曲妥珠单抗治疗疾病进展后，持续使用曲妥珠单抗显著延长PFS和OS。TH3RESA研究证实，T-DM1相比于医生选择的方案，显著延长既往接受≥2种抗HER2治疗方案患者的PFS和OS（图3）。

图3 TH3RESA研究

水到渠成：权威指南建议帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+化疗作为HER2阳性MBC一线治疗方案

目前，国内外指南共识一致建议，对于HER2阳性晚期乳腺癌的治疗策略可总结如下：一线治疗推荐紫杉类联合曲妥珠单抗+帕妥珠单抗作为标准方案；二线治疗推荐T-DM1作为标准方案；后续治疗尚未确定最佳的治疗顺序，可选择的方案包括卡培他滨联合拉帕替尼、曲妥珠单抗联合细胞毒化疗和曲妥珠单抗联合拉帕替尼；二线未使用过T-DM1的患者也可以考虑T-DM1治疗（图4）。目前帕妥珠单抗已经在中国上市，中国患者亦临床可及，期待未来能够进入医保，更多患者能够临床应用。

图4 HER2阳性MBC治疗策略

妥妥双靶在HER2阳性MBC的治疗价值

王碧芸教授主题演讲

基于CLEOPATRA研究，权威指南一致建议曲妥珠单抗和帕妥珠单抗的双靶联合化疗为HER2阳性晚期乳腺癌一线标准治疗方案。王教授主要从以下两个方面展开论述。

妥妥双靶，面面俱到

1. 不同既往治疗史：MSKCC研究入组既往接受过≤1次治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者，予以曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+紫杉醇联合治疗，结果显示总体人群中位PFS达到24.2个月，6个月PFS率为86%，亚组分析显示既往未接受/接受一线治疗的患者中位PFS分别为25.7个月和20.1个月（P=0.81）。CLEOPATRA研究亚组分析显示，既往接受(新)辅助治疗的HER2阳性晚期乳腺癌患者依然能从曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+化疗的方案中获益（图5）。日本正在进行的PRECIOUS研究入组既往一线和/或二线接受过帕妥珠单抗，但近期治疗中未使用帕妥珠单抗的HER2阳性局部晚期或转移性乳腺癌患者，对比这类患者继续接受帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+化疗与曲妥珠单抗+化疗的疗效。主要研究终点是研究者评估的PFS，研究的结果值得期待。

图5 CLEOPATRA研究亚组分析：无论既往是否接受过（新）辅助曲妥珠单抗治疗PFS、OS均显示相似的获益

2. 不同人群：PERTAIN研究入组既往未接受全身治疗的HER2阳性、HR阳性局部晚期或晚期乳腺癌患者（图6），结果显示曲妥珠单抗+帕妥珠单抗联合芳香化酶抑制剂（AI）较曲妥珠单抗联合AI延长PFS（18.89个月 vs 15.8个月；HR=0.65，95%CI 0.48~0.89，P=0.0070）。而CLEOPATRA研究亚组分析则显示，无论HR状态如何均获益于曲妥珠单抗+帕妥珠单抗治疗方案。而对于老年患者，EORTC 75111-10114 Ⅱ期研究显示，HER2阳性晚期乳腺癌老年患者一线使用帕妥珠单抗+曲妥珠单抗的双靶方案联合节拍化疗，1年OS率分别为83.8%。而CLEOPATRA研究HER2阳性晚期乳腺癌老年亚组分析显示，曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+化疗用于一线治疗优于曲妥珠单抗+安慰剂+化疗，显著降低复发风险50%，死亡风险降低47%。≥75岁患者临床获益倾向于帕妥珠单抗+曲妥珠单抗双靶治疗。

图6 PERTAIN研究设计与PFS结果

3. 联合不同化疗：PERUSE研究入组既往无系统性治疗且不能手术的HER2阳性局部晚期或晚期乳腺癌患者，对比曲妥珠单抗+帕妥珠单抗双靶方案联合紫杉醇、多西他赛和白蛋白结合型紫杉醇的疗效。结果显示三组患者中位PFS分别为23个月、19.6个月和18.1个月，无统计学差异（图7）。PERUSE研究证实，对于复发患者既往一线化疗方案，选择妥妥双靶联合不同化疗药物，适应不同患者用药需求。

图7 PERUSE研究设计

妥妥双靶，通过临床和实践的双重考验

真实世界研究RePer研究是评估真实世界中帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+紫杉类一线治疗HER2阳性晚期乳腺癌的疗效。结果显示，帕妥珠单抗+曲妥珠单抗联合化疗用于晚期一线HER2阳性乳腺癌能够显著获益，ORR达到77.3%,CBR达到93.6%，中位PFS达到21个月（95%CI 17~25），中位OS未达到。无论既往是否接受过曲妥珠单抗（新）辅助治疗，双靶方案治疗HER2阳性晚期乳腺癌，中位PFS分别为17个月和23个月，无显著差异。而对于不同激素受体状态患者使用双靶联合AI治疗，RePer研究也显示不同激素受体状态患者获益相似。

另外，意大利的一项回顾性多中心真实世界研究，评估接受帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+紫杉类治疗的HER2阳性晚期乳腺癌患者的疗效，通过意大利真实世界研究与CLEOPATRA研究直接进行对比，结果显示，意大利真实世界研究中位PFS达27.8个月，优于CLEOPATRA研究18.7个月，而腹泻、中性细胞减少、恶心、皮疹等不良事件发生率显著降低。

一项荟萃分析系统性检索了转移性HER2阳性乳腺癌一线治疗的Ⅱ~Ⅲ期随机对照研究，采用配对荟萃分析，直接对比TP方案 (曲妥珠单抗联合紫杉类)，共筛选了13篇文章(10篇随机对照试验)，共5177例患者接受11种不同的治疗方案，显示PFS累积排序概率图下面积帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+化疗最优（0.967），曲妥珠单抗+化疗（0.923）；OS累积排序概率图下面积同样是帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+化疗最优（0.926）。综合分析显示帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+化疗是HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗最佳治疗方案。

图8 荟萃分析：帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+化疗最优

总结

帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+化疗是HER2阳性MBC一线标准治疗，使HER2阳性晚期乳腺癌患者OS延长至56.5个月，给HER2阳性晚期乳腺癌患者带来更久生存希望。不同治疗人群的分析显示，既往不同治疗史、无论是否接受曲妥珠单抗治疗、三阳性、老年等不同患者均能从帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+化疗方案中获益。而且帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+化疗晚期一线治疗在真实世界应用中疗效显著，成功通过临床研究和临床实践的双重考验。目前国内帕妥珠单抗已经获批上市，临床可及。期待未来通过国家医保政策的支持，能够让更多的患者从中获益。

HER2阳性晚期乳腺癌治疗探索和展望

滕月娥教授主题演讲

H0648g和M77001两项研究奠定了曲妥珠单抗治疗HER2阳性晚期乳腺癌的地位。帕妥珠单抗的引入有雪中送炭的效果，双重HER2阻断更强抑制肿瘤生长，CLEOPATRA研究证明帕妥珠单抗+曲妥珠单抗可延长OS长达15.7个月。然而，仍有部分HER2阳性患者不能从抗HER2治疗中持续获，滕教授从探索和展望两部分展开介绍。

探索篇——寻找让更多的HER2+患者从抗HER2治疗中持续获益的新方法

1. 强强联合——抗HER2联合免疫治疗

PANACEA研究证实，帕博利珠单抗+曲妥珠单抗对曲妥珠单抗治疗后PD-L1阳性HER2+晚期乳腺癌患者显示出临床获益。此外，两项正在进行的Ⅱ期研究在HER2+晚期乳腺癌中评估了atezolizumab+曲妥珠单抗/帕妥珠单抗；另一项随机Ⅲ期研究，评估了曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+紫杉醇+/-atezolizumab治疗HER2+晚期乳腺癌的疗效和安全性（表1）。

表1 正在进行的atezolizumab+曲妥珠单抗/帕妥珠单抗的研究

2. 相辅相成——抗HER2联合通路抑制剂

(1)联合PI3K抑制剂：多项研究正在进行，一项开放、单臂Ⅰ期研究评估了alpelisib联合T-DM1治疗HER2阳性转移性乳腺癌的安全性和抗肿瘤活性；另一项开放性Ⅰb期研究评估taselisib联合抗HER2治疗晚期乳腺癌的耐受性剂量和疗效；BOLERO-1研究证实依维莫司+曲妥珠单抗+紫杉醇对比安慰剂+曲妥珠单抗+紫杉醇对晚期曲妥珠单抗一线治疗的HER2阳性晚期乳腺癌患者PFS无显著改善，亚洲人群PFS结果与之一致；BOLERO-3研究则显示依维莫司+曲妥珠单抗+长春瑞滨疗效优于安慰剂，PFS延长（7个月vs 5.78个月；HR=0.78，95%CI 0.65~0.95，P=0.0067）

(2)联合CDK4/6抑制剂：PATINA研究是一项正在进行的随机、开放性Ⅲ期临床研究，评估帕博西尼+曲妥珠单抗/帕妥珠单抗+内分泌治疗HR+/HER2阳性MBC，对照组是曲妥珠单抗/帕妥珠单抗+内分泌治疗；PATRICIA研究是一项正在进行的随机、开放性Ⅱ期研究，评估帕博西尼+曲妥珠单抗对比帕博西尼+曲妥珠单抗+来曲唑治疗转移性或局部晚期HER2阳性乳腺癌的疗效和安全性。

3. 精准寻找——生物标志物和影像技术助力精准治疗

CLEOPATRA研究回顾性分析显示，肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）＞20%的患者接受帕妥珠单抗治疗的HER2+患者生存状况最佳（图9）；EMILIA研究显示，T-DM1对PIK3CA突变的HER2阳性MBC治疗预后更好（图10），PIK3CA突变的患者对T-DM1敏感，而对拉帕替尼不敏感，T-DM1对PIK3CA突变的HER2阳性MBC治疗预后更好，且无论EGFR和HER3 mRNA表达惠普如何，T-DM1治疗HER2阳性MBC的PFS较拉帕替尼延长。