湿疹（特应性皮炎）是怎样发生的呢？

在今天，湿疹指的就是特应性皮炎（ atopic dermatitis， AD）（参考《湿疹与特应性皮炎》）。湿疹最核心的是瘙痒症状，所谓「先有瘙痒而后有皮疹」。其次是幼年发病、皮肤干燥、特定部位皮肤受累和特应性家族史。（参考《湿疹（特应性皮炎）什么样的一个疾病？》）

（特定部位皮肤）

（特定部位皮肤）

（A为慢性湿疹皮肤增厚变厚；B为典型特应性皮炎的湿疹样表现）

（夸张的掌纹）

（干燥皮肤；寻常型鱼鳞病）

（特定部位皮肤受累）

在熟悉了AD的特征后，那么很自然的要问：它是如何发病的呢？又该如何治疗呢？

一，AD是一个较强遗传倾向性疾病

双胞胎研究发现单卵双胎的同病率为80%，而双卵双胎的同病率为20%，这些研究结果提示特应性皮炎有遗传学基础。可对比的是红斑狼疮的单卵双胎同病率才57%。而特应性母亲的子女1/4以上在出生后最初3个月内发病；父母双方之一存在特应性，那么他们的子女超50%以上在2岁内发病。如果父母双方都存在特应性，那么子女患病率上升到79%。

那么这种很强的遗传倾向是如何导致AD的呢？目前认为是因为多个基因出问题而导致了AD发病。

1，AD的核心问题是皮肤的屏障体系障碍。涉及的遗传基础是皮肤屏障构成的蛋白质编码基因、或者是编码蛋白质合成转换时所需酶的基因。跟曾经的理念有差别，涉及免疫炎症的遗传基因反而不是AD的主流遗传基础。下面就来说说是哪些构成皮肤屏障的基因出了问题。

a，皮肤屏障的核心蛋白-----丝聚蛋白相关基因（Filaggrin，FLG）

构成皮肤屏障的蛋白质有多个，而FLG是皮肤屏障形成和复层上皮分化的主要蛋白质成分；是皮肤屏障的基础结构成分之一。皮肤屏障阻止了皮肤表面微生物和刺激物的侵入。而且FLG转变后可以分解生成天然保湿因子。在环境湿度较低的情况下，它可维持皮肤水合作用和角质层内的保水性。因此，AD病人的另一个特征就是皮肤干燥！

在胃肠道系统，FLG 表达于口腔和食管上端黏膜， 在呼吸系统，表达于鼻前庭的角化上皮， 但并不表达于下鼻甲骨的移行上皮内， 除此之外，也不表达于其他呼吸道黏膜， 尤其是成年人的支气管黏膜。这或许可以用来解释AD跟过敏性鼻炎、哮喘的内在关联基础。

除编码FLG的基因本身，参与FLG转变修饰过程的蛋白酶相关基因也是遗传基础之一。SPINK5基因编码淋巴上皮Kazal-5型丝氨酸蛋白酶抑制剂(LEKTI)。LEKTI参FLG原的转变。虽然SPINK5基因缺陷更因为Netherton综合征而出名。但LEKTI等影响FLG的基因也参与了AD发病。

b ，除FLG外的其他皮肤屏障蛋白相关基因

FLG-2、角膜锁链蛋白、桥粒芯糖蛋白-1、密封蛋白家族的蛋白质、连接黏附分子A……等等皮肤屏障蛋白基因。

2，除了上述构成皮肤屏障的基因出问题外，导致皮肤相关免疫调节障碍的基因出了问题也可以导致AD的出现。比如胸腺基质淋巴细胞生成素(thymic stromal lymphopoietin, TSLP)相关基因。TSLP是一种在屏障表面(如，皮肤、肠道和肺)的上皮细胞中高度表达的IL-7样细胞因子。TSLP可能是皮肤免疫反应的重要组成部分。有屏障缺陷的皮肤在外界因素刺激下，诱发了相应的免疫炎症反应。而TSLP缺陷导致了AD患者的严重化。比如AD患者发生疱疹性湿疹(eczema herpeticum, EH)可能跟TSLP缺陷有关。

除TSLP外，像Toll受体、IgE受体、白介素4等等免疫调节相关基因也参与了AD发病。

（面部的EH）

（手部的EH）

二，基因跟环境的相互作用

基因奠定了人的基本特征。但环境因素仍是重要的不可忽视因素。如果基因可以解释一切问题，那如何理解随着工业化而逐渐增高的发病率呢？

1，皮肤常见细菌跟皮肤屏障的相互作用。

FLG 基因无效突变导致皮肤屏障功能从根本上被破坏， 天然保湿因子( NMF) 减少， 经皮失水量明显增加；除皮肤干燥外，一些特定有利于对抗细菌的其他皮肤因素也发生改变。此时，人类皮肤常见的定植菌--------金黄色葡萄球菌就乘虚而入！AD 患者皮损及非皮损处金葡菌的定值均增加， 且金葡菌的数量与 AD 病情的严重程度成正比。金葡菌在皮肤激活的免疫反应导致了AD的发病，而且也可以导致AD病情的恶化。实际临床工作里，使用漂白水洗涤可以协助AD病情的控制。这进一步肯定了金葡菌跟AD的相关性（请注意，是相关性，而不是致病性）。

除金黄色葡萄球菌外，马色拉菌等等微生物也参与了AD发病。

2，生活用水的硬度跟AD的关系

来自生态学研究的流行病学证据显示，生活用水硬度较高(碳酸钙水平较高)与儿童AD患病率增加相关。不过出乎意料的是，水里的氯离子浓度跟AD无关。进一步分析发现相关研究可能存在混杂因素，这干扰了研究结论的可靠性。目前还需要进一步评估，比如观察安装水软化装置是否有助于预防高危婴儿发生AD。如能证实则可以进一步肯定这种环境因素的致病性。

3，宠物跟AD的关系

有研究证实：1 岁以内接触猫会加快 FLG基因突变者的特应性进程；但是FLG正常的不受影响。另外，猫跟AD到底是什么样的具体关系并不够清楚。到底是猫本身的变应原刺激，还是猫身上的微生物刺激所致，现在还不能回答。

4，食物与AD

曾经怀疑儿童首次进食固体食物的时机、或是在妊娠女性或哺乳女性中采取特定食物避免策略等会影响AD的发病，但进一步全面深入分析后，认为这些跟AD发病无关。虽然过敏反应（变态反应）参与了AD发病。

5，其他

例如所处地理纬度、吸烟、环境温度等等对AD发病也有一定促发作用。但具体如何发生作用的还不够清晰。

总结：AD是一个皮肤屏障缺陷为核心，皮肤免疫炎症特质以及与生活环境相互作用的疾病。

参考文献：

1，《Habif Clinical Dermatology 》（《哈比夫临床皮肤病学》第5版本）,

2，《Dermatology》（《皮肤病学》第3版，博洛格尼等著）

3， 国际医学综述性文献数据库 uptodate