噬菌体：可对抗超级耐药菌的病毒“卷土重来”| 长报道
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编者注：
噬菌体，早在青霉素被发现之前，就已经进入了人类的视野。
如果你清楚青霉素（广谱抗生素）在医学史的地位，就明白这种只能定向杀死一种细菌的东西在当时有多不受欢迎。
败也萧何成也萧何。由于人类疯狂使用抗生素，超级耐药菌问题也变得日益严重。“细菌”进化了，一些耐药菌甚至对目前所有的抗生素没有反应。人们开始死于“普通”的伤口感染，医学界对此束手无策。
现在，噬菌体似乎正回到故事的中心。
最近，The Verge刊发一篇有关噬菌体的长报道《THESE SUPERBUG-FIGHTING VIRUSES ARE MAKING A COMEBACK》。文章讨论了数个受益于“噬菌体疗法”的临床案例，梳理了目前噬菌体的应用、前景和挑战。
知几未来略作翻译，推荐给您。作者B. David Zarley是一位独立的科学专栏作者，为The Verge、The Atlantic等媒体供稿。
在此之前，可以先了解一下我们今天的主人公如何工作：【视频】噬菌体杀菌全程，引起极度舒适
“超级耐药菌”是我们自己设计的医学怪物。
由于抗生素的滥用，对付“超级耐药菌”需要新的武器。在这场战斗中，一种名为“噬菌体”的病毒，因其吞噬细菌的特性，成为一项备受瞩目的武器。
在以往的案例中，“噬菌体疗法”曾成功治愈了一名伦敦的囊性纤维化患者，和一名在度假中感染了超级耐药菌的心理学家。
这是噬菌体疗法最引人注目的时刻。自它问世一个多世纪以来，研究人员希望它不仅能对抗耐药菌，还能成为一种工具，比如在体内输送抗癌药物，或者“吃掉细菌”，让食物更安全。
就在几十年前，噬菌体几乎已经被西方的医疗工作者遗忘——但东方的医生却仍然使用这种疗法。20世纪90年代，乔治亚州的研究员 Sulakvelidze在马里兰大学的一次研究中深刻感受到了这种差别：
他的导师刚刚失去了一名因耐药菌感染而死亡的患者。当Sulakvelidze问“为什么噬菌体不起作用”时，他的导师甚至不知道他在说什么。
“那是我生命中真正受到打击的时刻之一”，Sulakvelidze在电话中说，“某人的父亲、兄弟、丈夫、朋友刚刚在世界上最发达的国家去世……而他死于一种可能在格鲁吉亚就能治好的简单感染”。
不过，三十年后，一位叫Thomas Patterson的人就活了下来。
他是加州大学圣地亚哥分校的一名心理学家，在埃及旅行中犯了恶性胃病。当病情转危为安，血样调查显示，他感染了鲍曼不动杆菌（Acinetobacter baumannii）。
鲍曼不动杆菌是一种因在伊拉克冲突中扩散，而被昵称为“伊拉克细菌”的超级耐药菌，对抗生素有抵抗力。
他的妻子Steffanie Strathdee是名流行病学家，她开始不顾一切地潜入医学研究。在发现有关噬菌体疗法的论文后，Steffanie立即打电话给世界各地的其他医生，挽救了丈夫的生命。
伦敦的Isabelle Carnell也活了下来。
她是一名囊性纤维化患者，在双肺移植术后出现另一种超级细菌——脓肿分枝杆菌（Mycobacterium abscessus）的感染。匹兹堡大学的Graham Hatfull团队对她开展噬菌体治疗。这是第一次使用基因改造的噬菌体进行治疗，也是人类第一次使用噬菌体来抵御分枝杆菌属感染。六个月内，感染被击退了。
2010年，德州农工大学开设了噬菌体技术中心；一年后，美国海军医学研究中心开始认真研究噬菌体；2018年，受Patterson康复的启发，Strathdee跟丈夫合著了一本回忆录《The Perfect Predator》（完美的捕食者）。在加州大学圣地亚哥分校成立了创新噬菌体应用和治疗中心（iPath）后，Strathdee成了iPath的联合主管。
Strathdee认为，噬菌体疗法面临的最大障碍，是它在青霉素之前就不幸被发现——广谱抗生素以其“焦土化”的作战能力，可一次性消灭大量不同细菌，而噬菌体一次却只能攻击一种特定的细菌，大家普遍认为它能力有限。
但是，曾经让噬菌体看起来不那么受欢迎的特异性，现在成为了它们最大的吸引力。由于过度使用抗生素，人类在进化的军备竞赛中无意留下了最强大、最具耐药性的细菌。而噬菌体现在是对付超级细菌的潜在有效武器。
Hatfull说，噬菌体可能已经与细菌斗争了30亿年的时间，和细菌一样，它的诞生比我们今天看到的大多数生命形式都要早。
在科普绘本里，它们看起来像蜘蛛和注射器的结合：一个瘦小的身体，上面有一个“头”；最后是一个凸起物，用来把它们的遗传物质注射到细菌中。病毒在被劫持的宿主体内复制，最终在细菌逃逸时将其摧毁——这个过程被称为“裂解循环”。这些猎杀细菌的噬菌体，被称为“裂解噬菌体”（lytic phages）：
当作为噬菌体混合物工作时，裂解噬菌体可以瞄准并消灭超级细菌。当细菌开始抵抗噬菌体时，生物学家可以通过基因改造使噬菌体更好地攻击细菌。
噬菌体甚至可以与抗生素协同工作，各自从两侧施加进化压力。而细菌必须“选择”对哪种威胁进化出更强的抵抗力，这样它们自然更容易受到另一种治疗方法的影响。
“我们现在对这种协同作用还不够了解”，Strathdee说，但进一步的研究可以揭示哪些噬菌体对抗生素最有效，开辟了新的治疗方法。“我们很多人认为噬菌体永远不会取代抗生素，而是成为抗生素的附属物”。
格鲁吉亚的Eliava研究所所长Mzia Kutateladze很高兴看到噬菌体疗法也在西方获得了关注和研究资源。
“真的很自豪地说，不仅是格鲁吉亚人，我们还有许多找上门来的国际病人。即使面对让人绝望的慢性感染，我们也有非常好的结果。”
定制杀菌剂：虽有希望，但噬菌体疗法也有缺点
“特异性是一把双刃剑”， Graham Hatfull说。它有利于对付超级细菌，避免副作用，但这种精确性是有代价的：一个噬菌体在一个病人体内对一种超级细菌株有效，它就可能对另一种细菌株无效。
诊断正确的病原体变得至关重要。因为根据上面的说法，如果噬菌体并未靶向真正的病原菌，治疗就是无效的。
Strathdee认为，一个大型开源噬菌体库，对噬菌体疗法的奏效非常关键。科学家和医生可以使用这个库来匹配噬菌体和细菌，确保更快的治疗。
有了足够的细菌和噬菌体的基因组信息，以及足够大的训练设备，我们就有可能进行机器学习——在Hatfull的设想中，我们可以对病原体进行排序，将基因组插入到算法中，进而得知哪些噬菌体混合在一起时疗效最佳。
布鲁塞尔阿斯特里德皇后军事医院的研究员Jean-Paul Pirnay进一步阐述了这一观点。Pirnay相信，他们正在研究的合成天然噬菌体可能有助于缓解特异性问题：
一个定制自然噬菌体的系统，意味着针对特定病原体进行噬菌体的快速裁剪，这将消除大量噬菌体的储存费用。Pirnay设想的是一种真正“定制的病毒”——在人工智能的帮助下，被设计成一类无限有效的工具。
入局的还有医药公司的大量资金——因为转基因噬菌体可以获得专利。强生公司与北卡罗来纳州的一家名为“Locus Biosciences”的公司建立了价值数亿美元的合作伙伴关系，该公司专门利用精品噬菌体（boutique phages）将CRISPR-Cas3注入细菌。
CRISPR-Cas3常被比作“吃豆人”：一旦进入细菌体内，它就会像许多蓝色幽灵一样撕碎细菌的DNA，消灭细菌。
转基因噬菌体，或许也是一种解决特异性的办法。既然裂解噬菌体只能杀死一种细菌，那我们就编程它，扩大它的“有效杀戮剖面”——Locus公司已经可以做到这一点。
利用噬菌体作为生物靶向注射器也是有潜力的。“理论上，你可以通过运输所有类型的酶，来做各种不同的事情”，Locus的高级副总裁Joseph Nixon说。他认为噬菌体也可以被用来精确定位癌症靶点，甚至是中枢神经系统靶点。
食品、兽医、妇科……噬菌体的其他用途
关于导师病人悄然死亡的记忆留在了苏拉克维利兹。Sulakvelidze在巴尔的摩创建了一家名为Intralytix的公司，现在，它以噬菌体在食品安全方面的应用而闻名。
噬菌体不仅可以消灭那些通过食物传播的病原体，它也可以被喷到食物上，作为一种安全保护的方法。虽然成本略高，但它对食物的磨损更小，也比其他非化学保护方法（如辐照、高压巴氏杀菌）便宜得多。
除此之外，噬菌体也有兽医领域的应用。针对性的噬菌体疗法，可以消除动物食品供应链中抗生素的过度使用。
据Intralytix公司，噬菌体在环境卫生和益生菌方面都有应用——杀死有害物质，保存好物质。该公司最近宣布了与辉凌制药和Eliava基金会（一个研究生殖和妇女健康的格鲁吉亚非营利组织）的合作。
Sulakvelidze在致The Verge的一封电子邮件中写道，研究人员认为噬菌体可以帮助治疗细菌性阴道炎，以及治疗妊娠相关疾病。再次强调，噬菌体的特异性是关键：它们可以攻击“坏”细菌，而不破坏人体生态系统。
细菌猎手的障碍
我们在上面提到的噬菌体应用——从跟踪耐药菌、转基因噬菌体的研究和应用，以及它们在农业和非处方药上的应用——现在都在进行当中，随着耐药菌问题日益严重，它们的作用也很可能会继续凸显。
尽管听起来都很有希望，但噬菌体研究面临着真正的挑战。
我们正在进入一场早已开始的“军备竞赛”。比如，最近科学家们在细菌中发现了一种CRISPR-Cas的防御系统，它可以抢走噬菌体在复制过程中所需的“机器”。而这只是我们在继续对抗耐药菌时无疑会遇到的、众多巧妙防御系统之一。噬菌体治疗需要找到克服这类细菌防御的方法。
当前的许多研究也缺乏噬菌体的基本知识，糟糕的临床试验正在妨碍这一领域的前景。“使用噬菌体的人应该知道如何使用它们，需要什么噬菌体，以及它们一般如何工作”，Kutateladze说。
然而，最大的挑战可能是“认知”层面的——但这正在迅速改变。
Strathdee受邀在美国传染病学会年会上分享她和她丈夫的故事。这场演讲被安排在一个星期天会议的结尾，这个时间点，通常许多人都回家了，但上百人挤满房间来听这个令人痛心的故事。Strathdee说，许多观众表达了对噬菌体的兴趣。
“我们正背水一战，也感到前所未有的兴奋”，Strathdee说。超级细菌威胁着整个世界，而我们干扰了人类、病毒和细菌之间微妙的平衡。
“在我丈夫这个病例中，全世界的陌生人都纷纷捐出噬菌体来治疗他。但如果我们能让一个人受益，我们也应该让全世界的人受益”。
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封面图源 The Verge
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