啪啪啪为何让“艾”发生？人类首次视频记录 HIV 感染免疫细胞全过程，眼见为实！

 

获得性免疫缺陷综合征（AIDS），也就是我们口中常说的艾滋病，源于一种逆转录病毒（人类免疫缺陷病毒，humanimmunodeficiencyvirus，HIV）的感染，该病毒可以破坏人类免疫系统，使免疫大军“敌我不分”，进而使许多细菌病毒趁虚而入，引发多种临床症状。迄今为止，艾滋病都无法被人类治愈。

 

众所周知，艾滋病毒是通过交换体液来传播的，特别是精液和血液。可能的情况有：共用针筒传播、受病毒感染的母亲传播给婴儿，其中最常见的方式就是通过性交传播。但 HIV 究竟是如何在性交过程中登堂入室，通过层层阻碍，穿过性伴侣的上皮细胞最终在对方的免疫细胞中安营扎寨，至今仍旧是个未解之谜。

图丨 Morgane Bomsel

 

而今，来自法国巴黎第五大学的 Morgane Bomsel 团队于 Cell 子刊发表研究，首次证实了 HIV 病毒在体外尿道黏膜模型中感染免疫系统细胞的过程。该团队通过使用实时成像技术（Live Imaging），首次用 8 段视频记录下了被 HIV 感染的 T 细胞如何感染其他免疫细胞的全过程，这一过程的发现很可能将帮助打开艾滋病预防及疫苗研制的新思路，研究的具体内容发表在 Cell Reports 杂志上。

 

“之前我们只是宏观地了解 HIV 可以感染组织，而现今整个过程都已经清晰明了，呈现在眼前动态的过程和我们之前想象的大不相同，让我们十分惊讶，”Bomsel 评价到。

 

HIV 与艾滋病

 

HIV 是一种潜伏期极长的 RNA 病毒，直径约 120 纳米，呈 20 面体。病毒表面嵌有蛋白 gp120 与 gp41，主要对人类免疫细胞进行攻击，在感染后会整合入宿主细胞的基因组中，因而目前的抗病毒治疗并不能将病毒根除。

 

HIV 可以感染多种细胞，包括 CD4+辅助 T 细胞与巨噬细胞等在表面表达 CD4 分子的细胞。细胞表面 CD4 分子是 HIV 受体，透过 HIV 囊膜蛋白 gp120 与细胞膜上 CD4 结合后由 gp41 介导使病毒穿入易感细胞内，造成细胞破坏。其中又以靶向 CD4+T 细胞的结果最为严重，当 CD4+T 细胞数量低于 200 时，人类细胞免疫就几乎完全失去功能，HIV 感染由此升级为艾滋病。

 

图丨被 HIV 感染的 T 细胞

 

以上这些解释了 HIV 如何在个体内“开疆拓土”、作威作福，那么 HIV 在群体中、在性交过程中是如何完成传播，从一个宿主感染另一个宿主呢？这一过程的发现又对我们普通人有什么启示呢？

 

翻山越岭来“送毒”

 

在人类感染 HIV 病毒的早期及晚期，具有感染性的病毒会存在于含有免疫细胞、血浆、淋巴液或组织液的某些体液中，如血液、精液、前列腺液、阴道分泌液等。精液中主要的免疫细胞种类包括多形核白细胞、巨噬细胞、淋巴细胞等。

 

图丨绿色为被感染的 T 细胞，红色为未被感染的巨噬细胞

 

一直以来，科学家推测在性交过程中，体液（精液或阴道分泌物）里所携带的病毒是通过穿透生殖器粘膜，从原始宿主进入其伴侣体内。但终究眼见为实，为了证明这一过程，Bomsel 团队在体外建立了尿道黏膜模型用于模拟传播过程，同时将用于感染细胞的 HIV 病毒带上了绿色荧光蛋白标记。

 

在上面的图片中，被感染了 HIV 的 T 细胞呈现为绿色，一旦与上皮细胞接触，病毒学突触就开始形成，如视频中所示，正是这一条条伸出的绿色恶魔“手臂”，将病毒传递给了其他健康细胞，完成感染。

 

 图丨蓝色为上皮细胞，绿色为被感染的 T 细胞

 

就像是科幻电影中的情节，激光枪发出绿色的激光，远程靶定目标。HIV 藏在 T 细胞这座碉堡中，向上皮细胞射击。但出乎意料的是，上皮细胞（并未被感染）并非它的真正目标，病毒学突触穿过上皮细胞，“醉翁”真正的意图在于背后的巨噬细胞。而巨噬细胞也正在基质中守株待兔，随时准备吞下这些进入人体的“不速之客”。

 

巨噬细胞（macrophage，mφ）是一种位于组织内的白细胞，在脊椎动物体内参与非特异性防卫（先天性免疫）和特异性防卫（细胞免疫）。它们的主要功能是以固定细胞或游离细胞的形式对细胞残片及病原体进行噬菌作用，并激活淋巴细胞或其他免疫细胞，令其对病原体作出反应。

 

 图丨病毒学突触穿过上皮细胞

 

这一招“隔山打牛”让我们的安全卫士有点懵，本该消灭病毒的巨噬细胞，这一次却没有尽忠职守。巨噬细胞吞噬病毒后并没有将其消灭，反而将病毒保留在体内。接下来的 20 天内，巨噬细胞成了 HIV 的帮凶，不停的向外放出病毒，直到进入潜伏期。尽管进入休眠状态，巨噬细胞无法再为虎作伥，但 HIV 仍旧停留在巨噬细胞内，这使得药物难以靶向病毒。

 

更惊人的是，对人们后患无穷的这个感染过程只持续了 1-2 个小时，目的达到后，被感染的 T 细胞解除与上皮细胞的连接，拍拍屁股，寻找下一个目标。

 

图丨干完坏事，被 HIV 感染的 T 细胞就溜了

 

首次 HIV 感染免疫细胞的记录

 

通过这次研究，科学家们将性交过程中的 HIV 感染总结为以下几个步骤：

 

1. 被 HIV 感染的 T 细胞与上皮细胞接触；

 

2. 病毒学突触形成；

 

3. 病毒学突触穿过上皮细胞进入基质，被自噬细胞吞噬；

 

4.HIV 整合进巨噬细胞基因组，大量病毒产生；

 

5. 进入休眠期，病毒仍旧潜伏在巨噬细胞中。

 

图丨绿色代表被感染的 T 细胞、形成的病毒学突触及 HIV 病毒；蓝色为上皮细胞；黄色为基质；红色为巨噬细胞；黄色圆圈代表巨噬细胞释放的 HIV 病毒；红色圆圈为潜伏在巨噬细胞体内的 HIV

 

通过此次研究中还可以看出，被 HIV 感染的 T 细胞似乎在有意向与巨噬细胞位置接近的上皮细胞靠拢，为自己寻找潜在的宿主。这似乎暗示着上皮细胞与这些免疫细胞间有着千丝万缕的联系。

 

“在此次研究之前，我们无法想象会有这种画面，”Bomsel 在一份报道中提到。

 

不仅如此，这个研究也提醒我们在病毒入侵的早期，巨噬细胞就已经有了成为病毒寄主的可能，这意味着靶向生殖道粘膜的疫苗研发已经迫在眉睫。

 

“一旦病毒‘入驻’健康细胞并进入休眠阶段，再想清除病毒就会变得特别棘手，”Bomsel 说到，抗逆转率病毒治疗时，病毒可以进入休眠状态，一旦中止治疗，病毒又死灰复燃。“因而我们的目标是在感染初期尽早采取行动，避免这种休眠状态的病毒寄主形成，针对粘膜的疫苗必不可少，而且分秒必争。”

 -End-

参考：
https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(18)30570-9

https://www.sciencedaily.com/releases/2018/05/180508111747.htm