【Molecular Therapy】外泌体miR-130a通过靶向血管内皮细胞C-MYB激活胃癌血管新生

2018 年 8 月 23 日 外泌体之家

胃癌（GC, Gastric cancer）是全球第四大常见的恶性肿瘤，也是全球癌症相关死亡的第二大常见原因。然而，目前的化疗和放疗并未显著延长生存时间。因此，迫切需要探索新的有效治疗靶标。

血管新生参与癌症的每个阶段，包括肿瘤发生、进展、侵袭和转移。血管新生的步骤通常包括蛋白酶产生、内皮细胞迁移和增殖、血管形成、新形成的管的融合，以及周皮细胞和平滑肌细胞的参与。通过基于单一机制的抗血管生成方法产生的血管生成活性降低不足以限制癌症进展。研究新型抗血管生成药物至关重要。血管新生起始于血管内皮细胞的功能性激活，因此关键在于探索血管内皮细胞参与血管新生的机制。

天津医科大学肿瘤医院巴一教授、应国光教授团队发现作为转录因子的c-MYB在血管新生中起着至关重要的作用。c-MYB原癌基因最初在鸡白血病病毒中被鉴定出来。该基因位于人类的6q22-24染色体区域，编码一种称为c-MYB的转录因子。以往的研究表明c-MYB在不同条件下与各种生物学过程有关，如细胞增殖、迁移和分化。该研究假设肿瘤来源的刺激因素影响血管内皮细胞中c-MYB的表达，从而激活血管新生。

外泌体是细胞释放的小膜囊泡（直径30-100 nm）。以前的研究表明，外泌体可以将DNA、编码和非编码RNA以及蛋白质带到细胞外空间或生物体液中介导细胞间通讯。最近的研究表明，外泌体可以作为疾病的生物标志物或作为药物的纳米载体。外泌体在肿瘤微环境的建立中也起着重要作用。癌细胞衍生的外泌体含有致癌信息，诱导肿瘤微环境向有利于癌症进展的方向发展。鉴于外泌体的生物学功能，研究人员推测外泌体携带肿瘤来源的刺激因子，进入血管内皮细胞并激活c-MYB相关的血管新生。

为了探索癌症来源的外泌体中的活性成分，该研究关注microRNAs。MicroRNAs（miRNAs）是一系列内源性、非编码RNA，长度约为22 nt。作为基因表达的负调节因子，miRNAs通过结合靶mRNAs的3'UTRs中的互补序列在转录后水平起关键作用。miRNAs参与各种生物过程，如细胞增殖、分化、凋亡、激素分泌、衰老和免疫反应。miR-130a参与正常和恶性的各种生理过程。基于c-MYB和miR-130a之间的靶向关系，我们想知道miR-130a是否是一种肿瘤来源的刺激因子，与GC中的血管新生密切相关。

这项研究发现miR-130a在GC和GC细胞分泌的外泌体中显著上调。与SGC7901细胞分离的外泌体共培养，人血管内皮细胞（人脐静脉内皮细胞[HUVEC]）的生物学功能显著增强。此外，HUVECs中c-MYB蛋白的表达明显降低。生物信息学分析结合荧光素酶分析显示miR-130a直接靶向c-MYB mRNA的3'UTR。用miR-130a敲低外泌体刺激HUVEC，导致c-MYB蛋白表达增加和细胞生物学功能的抑制。直接在HUVEC中上调或下调miR-130a验证了上述现象。体内研究表明，miR-130a的过表达也显著促进了植入小鼠的肿瘤的生长和血管新生。因此，该研究揭示了癌组织中血管新生的新机制，并且支持这样的假设：外泌体中miR-130a的水平可以是评估GC中侵袭或转移的潜在生物标志物。

SGC外泌体miR-130a促进血管新生和肿瘤生长的体内验证

参考文献：

Exosome-Derived miR-130a Activates Angiogenesis in Gastric Cancer by Targeting C-MYB in Vascular Endothelial Cells. Yang H, Zhang H, Ge S, Ning T, Bai M, Li J, Li S,Sun W, Deng T, Zhang L, Ying G, Ba Y. Mol Ther. 2018 Aug 4. pii:S1525-0016(18)30370-8. doi: 10.1016/j.ymthe.2018.07.023. [Epub ahead of print]PMID: 30120059