再次全球领先！中国科学家公布全球首例疾病模型克隆猴！

2019 年 1 月 24 日 转化医学网

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今天，我国的小猴子又一次全球刷屏啦！

1月24日，中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心（神经科学研究所）、上海脑科学与类脑研究中心研究团队在我国顶级综合英文期刊《国家科学评论》在线发表了《BMAL1敲除猕猴表现出睡眠紊乱与精神相关异常》和《利用体细胞核移植技术克隆基因敲除猴模型》两篇论文，首次披露了世界首例生物节律紊乱的体细胞克隆猴模型。

早在一年之前，我国就已经率先为全世界展示了世界首例克隆猴“中中”和“华华”，当时，研究人员就已经预言，中国将率先建立起可有效模拟人类疾病的克隆猴模型，其既能满足脑疾病和脑高级认知功能研究的迫切需要，又可广泛应用于新药研发。

但是我们都没想到，这一次，中国研究人员竟然这么快就将五只疾病模型克隆猴“交了出来”。

工作人员在给生物节律紊乱体细胞克隆猴喂食

新华社记者金立旺摄

相比较“中中”和“华华”，这次的五只小猴子经过了基因编辑，敲除了生物节律核心基因BMAL1，使之天生具有生物节律紊乱的性质，以此为模型生物可以帮助研究者进行研究。

五只小猴子诞生于去年7月至10月，除了最小的一只因为肺炎不幸过世之外，其余四只小猴子均状态良好。它们的出现，意味着批量化、标准化创建疾病克隆猴模型成为可能，药物研发将迎来新型高效的动物模型。

神奇的生物节律

2017年10月2日，诺贝尔委员会宣布将2017年诺贝尔生理学与医学奖授予美国遗传学家Jeffrey C. Hall、Michael Rosbash与Michael W. Young.

三人最主要的研究成果就是对于果蝇昼夜节律控制基因的研究，而所谓的昼夜节律就是我们俗称的生物钟，从人类到万千动物植物，体内都有一个生物时钟提醒着区别于外界时间流逝的生命节奏。

而这个生命节奏也影响着生命体内在的各项生理功能，倘若生物节奏紊乱，也将会导致各种疾病，如睡眠障碍、神经退行性疾病（如阿尔茨海默病）、精神类疾病（如抑郁症）、糖尿病、肿瘤、以及心血管疾病等。

更接近人的模式生物

经典模式动物——小白鼠

目前传统的模式动物，比如大家最熟知的小白鼠，或者三位诺贝尔奖得主研究的果蝇，它们的生物钟比起人类的都有较大的差异，用于研究人类疾病时会存在诸多不足，因此，生命节律的研究者们亟需找到一种更接近人类的模式动物。

灵长类动物就是一个很好的选择。

中国科学院神经科学研究所所长、脑科学与智能技术卓越创新中心蒲慕明院士说：“非人灵长类动物在结构和功能活动等很多方面都与人类高度相似，是研究节律紊乱相关疾病机理和诊治手段比较理想的动物模型。”

2015年底，研究团队尝试利用CRISPR/Cas9技术，敲除了猴胚胎中的生物节律核心基因BMAL1，产生了一批生物节律核心基因BMAL1缺失的猕猴。通过观察，研究者发现被敲除了BMAL1基因的猕猴的确出现了昼夜节律紊乱的现象。

基于此，研究者们成功构建了世界首批核心节律基因BMAL1敲除食蟹猴模型。

基因编辑加克隆

此次诞生的昼夜节律紊乱克隆猴

然而，敲除了BMAL1的食蟹猴模型还并不能作为理想的动物模型。

研究团队成员、神经科学研究所生物节律与衰老疾病研究组组长张洪钧研究员说：“通过基因敲除方法获得的第一代模型猴个体间存在遗传背景和基因编辑嵌合率差异，也就是其中有个体的BMAL1并未被完全敲除，所以表现出的生物节律紊乱症状的严重程度不一致。”

为了解决这一问题，研究者们采集了一只BMAL1基因敲除彻底，且睡眠紊乱症状最明显的猕猴的体细胞，通过之前掌握的体细胞克隆技术，成功获得了五只BMAL1基因敲除的克隆猴——这五只小猴的细胞核基因型与核供体细胞完全一致，而线粒体基因型则与卵供体猴一模一样，同时它们的所有基因与生出它们的代孕妈妈则彻底无关，这样最大程度避免了因基因编辑可能导致的节律紊乱不一致的误差。

研究意义

研究团队成员、神经科学研究所非灵长类研究平台主任孙强研究员说：“中中’和‘华华’本质上都还属于未经过基因编辑的野生型猴子。而此次这五只BMAL1基因敲除的克隆猴是疾病模型猴，是真正意义上能够广泛被应用的新型高效的动物模型，将为人类社会面临的重大脑疾病的机理研究、早期诊断与干预、以及药物研发带来前所未有的光明前景。”

中国科学院神经科学研究所所长、脑科学与智能技术卓越创新中心蒲慕明院士认为，该成果还有助于缩短药物研发周期，提高药物研发成功率，解决脑疾病机理研究和药物研发中的“卡脖子”问题，必将极大地促进生命科学和医学的发展，有力推动我国新药创制与研发。

对于公众所高度关注的克隆、基因编辑等技术所涉及的伦理问题，蒲慕明明确表示，中科院做这项工作的目的，是为提高人类健康、研究脑科学基本问题服务的，而且严格遵守了国际各项相关协议和规则。

蒲慕明也同时表示，鉴于目前克隆技术是制造遗传背景一致的基因编辑猴的成本最低、耗时最少的手段，而作为全球暂时唯一掌握克隆技术的中科院神经科学研究所，有望在未来的神经科学研究中抢先一步。