抗生素影响NSCLC免疫治疗疗效?周彩存教授团队最新研究成果告诉您答案

2019 年 5 月 1 日 肿瘤资讯

抗PD-1/ PD-L1治疗已经成为无驱动基因、晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的一线和二线标准治疗,对其疗效预测标志物的研究是目前的热点。近期一些研究发现人体肠道菌群也可以影响PD-1单抗的疗效,抗生素使用可以影响肠道菌群,进而影响免疫治疗的疗效。近期,上海市肺科医院周彩存教授团队在接受免疫治疗的中国NSCLC患者队列中,探索了抗生素使用和免疫检查点抑制剂治疗的关系,研究结果发表在Lung Cancer杂志上。

               
周彩存
主任医师、教授

同济大学附属上海市肺科医院肿瘤科主任
同济大学医学院肿瘤研究所所长
享有国务院特殊津贴
CSCO 非小细胞肺癌专委会主委
中国医促会胸部肿瘤分会主委
上海抗癌协会肺癌分子靶向与免疫治疗专委会主委
上海市领军人才、重中之重学科带头人
国际肺癌研究联合会(IASLC)教育委员会委员
国际肺癌研究联合会(IASLC)控烟委员会委员
中国抗癌协会肺癌专业委员会常务委员
中国医师学会肿瘤分会常务委员
中国老年协会肿瘤专业委员会执行委员

研究背景

目前,美国FDA已经批准了3个PD-1/PD-L1单抗用于晚期非小细胞肺癌(NSCLC)治疗,包括纳武利尤单抗、帕博利珠单抗和阿特珠单抗。尽管这些药物在临床上取得了巨大的成功,但是不同人群接受PD-1/PD-L1单抗治疗的疗效存在较大差异。在未经选择的晚期NSCLC患者中,客观缓解率(ORR)仅为20%左右。此外,尽管抗PD-1/PD-L1单抗相比于化疗可以取得更为持久的疗效,但大多数患者不可避免地会出现耐药。因此,探索可靠的疗效预测标志物,以筛选可能从PD-1/PD-L1单抗获益的患者非常重要。 

有趣的是,近期一些研究发现人体肠道菌群也可以影响PD-1单抗的疗效。肠道菌群的多样性和数量可以改变抗肿瘤治疗的疗效和毒性,这就提示,如果在免疫治疗期间同时使用抗生素类药物可能会影响肠道菌群,进而影响免疫治疗的效果。但关于抗生素对免疫治疗预测作用的数据仍然较少,且这一问题仍有待探索,尤其是在肺癌患者中。此外,不同种族和不同地域人群的肠道菌群也存在较大的变化。因此,需要在不同的人群队列中探索抗生素治疗和免疫治疗效果的关系。本研究在接受免疫治疗的中国NSCLC患者队列中,探索了抗生素使用和免疫检查点抑制剂治疗的关系。

研究方法

在这项回顾性研究中,纳入了2016年1月至2018年1月在上海市肺科医院接受PD-1/PD-L1单抗为基础治疗的晚期NSCLC患者。所有入组的患者都接受了PD-1/PD-L1单抗或联合化疗/抗血管生成治疗,无论患者的治疗线数。查阅患者的病历,收集患者的详细信息,包括年龄、性别、吸烟史、组织学类型、ECOG PS评分、突变状态、原发肿瘤部位、合并症、治疗线数、治疗方案、死亡或最后随访日期。接受抗生素治疗定义为患者在第一次开始PD-1/PD-L1单抗治疗前后1个月内接受过抗生素治疗。

研究结果

患者特征

研究共连续入组了142例接受免疫检查点抑制剂治疗的晚期NSCLC患者,其中109例患者可以进行疗效评估,纳入本次分析。所有符合入组标准的患者均为EGFR/ALK野生型。57例患者接受PD-1单抗单药治疗(包括帕博利珠单抗、纳武利尤单抗或SHR-1210),33例接受PD-1单抗联合化疗,19例接受PD-1单抗(SHR-1210)联合抗血管生成治疗(阿帕替尼或贝伐珠单抗)。根据患者是否使用抗生素将其分为2组:20例(18.3%)患者在接受PD-1单抗治疗前后1个月内使用过抗生素,其余89例(81.7%)患者定义为未接受抗生素治疗组。接受和未接受抗生素治疗的患者,基本的临床特征相似,患者的基线临床特征总结见表1。

表1 入组患者基线特征

抗生素使用和免疫治疗效果的关系

在总体人群队列中,抗生素使用与更短的PFS(mPFS分别为3.73个月和9.63个月,P<0.0001)和OS(mOS分别为6.07个月和21.87个月,P=0.0021)相关(图1A)。为进一步评估这一研究结果是否与治疗途径有关,研究者根据不同的治疗方案评估抗生素的影响,具体的生存和疗效数据总结见图1B~D。57例接受免疫单药治疗的患者,抗生素使用与更短的PFS(mPFS分别为3.73个月和9.63个月,P=0.0006)和OS(mOS分别为6.0个月和21.87个月,P=0.015)相关。19例接受PD-1单抗联合抗血管生成治疗的患者,两组的mPFS分别为2.24个月和5.57个月(P=0.0001);mOS分别为3.27个月和尚未达到(NR)(P=0.0013)。接受免疫治疗联合化疗的33例患者中,两组患者未观察到PFS的显著差异(mPFS分别NR和8.5个月,P=0.838),OS也没有统计学差异(P=0.952)。根据患者的临床特征进行亚组分析显示,接受抗生素治疗会影响免疫治疗效果,各个亚组均观察到PFS和OS显著更短,见图2A和2B。

图1 抗生素使用和免疫治疗疗效的关系

图2 纳入患者的PFS和OS亚组分析

抗生素使用与药物毒性的关系

在接受免疫治疗的患者中,观察到46例(42.2%)患者出现任意级别的免疫相关不良事件(irAE)。最常见的irAE为皮炎,发生率为20.8%(16例)。如表2所示,大多数患者为轻度irAE(1~2级),没有患者因为irAE中止治疗。总体而言,接受和未接受抗生素治疗的患者,irAE的发生率无显著差异(P=0.621);此外,两组患者irAE的严重程度也无显著差异(P=0.8)。

表2 免疫相关不良事件发生率

多因素分析

单因素和多因素分析的结果总结见表3A和表3B。在单因素分析中,我们发现接受抗生素治疗的患者相比于未接受抗生素治疗的患者,有显著更短的PFS(HR 0.32,95% CI 0.18~0.59,P<0.0001)和OS(HR 0.33,95% CI 0.16~0.69,P=0.003)。ECOG PS≥2分和鳞癌患者同样显示出显著更短的PFS和OS。然而,接受一线免疫治疗和参加临床试验的患者,有显著更长的PFS和OS。将这些在单因素分析中,P<0.1的变量均纳入多因素分析,发现在调整其他变量后,接受抗生素治疗仍然是PFS(HR 0.29,95%CI 0.15~0.56,P<0.0001)和OS(HR 0.35,95%CI 0.16~0.77,P=0.009)的独立预测因子。

表3A PFS的单因素和多因素分析

表3B OS的单因素和多因素分析

结论和讨论

该研究再次证实,接受抗生素治疗会影响晚期NSCLC患者免疫治疗的效果。抗生素治疗后对肠道菌群组成的影响可能会对免疫治疗效果产生负面影响。这一研究结果对临床实践具有一定的启示意义,提示我们应该严格掌握接受免疫治疗人群抗生素使用的适应证。 

周彩存教授点评

临床上,可能是因为恶性肿瘤导致的全身免疫抑制状态或抗肿瘤治疗引发的淋巴细胞缺乏等因素,很多肺癌患者会在免疫治疗期间采用抗生素治疗。随着免疫检查点抑制剂治疗在肺癌中的广泛应用,抗生素对其疗效的影响备受关注,但是一直缺乏有效的研究数据的证实。鉴于此,我们中心进行了该项回顾性研究分析,这是首个来自中国人群的抗生素使用和免疫治疗效果的相关性研究,评估免疫治疗期间接受或未接受抗生素治疗对其疗效的影响。与既往研究报道相似,我们的研究也发现抗生素使用与免疫治疗更差的疗效相关,这一研究结果具有重要的临床启示意义。在肺癌患者免疫治疗过程中,抗生素的使用可能很难避免,因此,我们有必要去探索合适的方法,以抵消抗生素治疗对免疫治疗效果的负面影响。有趣的是,既往的研究结果提示通过调节肠道菌群的多样性可能会改善免疫治疗的效果,且临床前模型的体内研究发现,可以将肠道菌群调整至“更好”的表型,但是该结果还有待在后续在临床中进行进一步的验证和探索。

参考文献

Zhao S, Gao G, Li W, et al.Antibiotics are associated with attenuated efficacy of anti-PD-1/PD-L1 therapies in Chinese patients with advanced non-small cell lung cancer[J]. Lung Cancer,2019, 130:10-17. DOI: 10.1016/j.lungcan.2019.01.017.


责任编辑:Elena       

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