喜讯！恒瑞卡瑞利珠单抗获批上市

2019 年 6 月 14 日 肿瘤资讯

2019年5月29日，恒瑞医药宣布其自主研发的PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗（艾瑞卡）正式获得国家药品监督管理局批准，用于至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤患者的治疗，为临床抗击肿瘤再添利器，同时也为患者带来更多希望。据悉，恒瑞医药与国内外顶尖临床研究者同步开展了多项以卡瑞利珠单抗与其他多种治疗手段联合应用的临床研究，积极地在多个肿瘤领域布局，在不久的将来，有望获批用于多个癌种的治疗，为临床提供更多的优化治疗选择。以下将回顾卡瑞利珠单抗的研发历程，并梳理其主要临床研究结果，与大家分享。

卡瑞利珠单抗研发历程

2015年1月

临床前研究完成。

2016年1月

获得药品审评中心（CDE）临床批件。

2016年4月

用于多种实体肿瘤的Ⅰ期研究启动。

2017年3月

Ⅱ期临床研究启动（包含联合用药）。

2018年第1季度

用于晚期食管癌的Ⅰ期研究发表于《临床肿瘤研究》（Clinical Cancer Research）。

2018年第3季度

二线治疗晚期肝细胞癌（HCC）患者的Ⅱ期研究在欧洲临床肿瘤学会（ESMO)年会上进行口头报告；治疗复发/难治性经典型霍奇金淋巴瘤的Ⅱ期临床研究在霍奇金淋巴瘤国际研讨会上口头报告；单用或联合化疗治疗鼻咽癌的Ⅰ期临床研究发表于《柳叶刀·肿瘤学》（The Lancet Oncology）；联合阿帕替尼治疗晚期HCC及胃癌的Ⅰa/Ⅰb期研究发表于Clinical Cancer Research。

2018年第4季度

治疗晚期胃癌、胃食管结合部癌的Ⅰ期临床研究发表于《癌症》（Cancer）。

2019年1月

美国食品药品监督管理局（FDA）批准卡瑞利珠单抗联合甲磺酸阿帕替尼一线治疗肝癌的国际多中心Ⅲ期临床试验在美国、欧洲和中国同步开展，这是国内自主研发的PD-1抗体首次开展的国际多中心Ⅲ期临床试验。

2019年4月

卡瑞利珠单抗联合地西他滨治疗复发/难治性经典型霍奇金淋巴瘤的Ⅱ期研究发表于《临床肿瘤学杂志》（Journal of Clinical Oncology）。

2019年5月29日

正式获批。

卡瑞利珠单抗主要相关临床研究结果一览

以下将以癌种区分，梳理卡瑞利珠单抗的主要临床研究及结果。

霍奇金淋巴瘤

临床研究：卡瑞利珠单抗在中国复发/难治性经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）患者中的开放、单臂、多中心Ⅱ期临床研究，即卡瑞利珠单抗在我国的注册研究。

主要研究者：北京大学肿瘤医院朱军教授和江苏省肿瘤医院冯继锋教授。

国际舞台：2018年霍奇金淋巴瘤国际研讨会（ISHL）

研究简介：共纳入75例18岁以上的自体造血干细胞移植后或≥2线全身化疗、不适合进行造血干细胞移植的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤患者，给予卡瑞利珠单抗200 mg/次 q2w，直至出现疾病进展或不可耐受的毒性。研究的主要终点为基于2014 Lugano标准的客观缓解率[ORR，由独立审查委员会（IRC）评估]，次要终点为由研究者评估的客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DoR）、治疗起效时间（TTR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）及安全性。

研究结果显示，卡瑞利珠单抗治疗的ORR（IRC评估）达到了 77.3%，CR 率达31.8%。研究期间可观察到患者靶病灶肿瘤负荷明显减少。在安全性方面，卡瑞利珠单抗单药治疗复发/难治性经典型霍奇金淋巴瘤患者安全性良好，不良反应可耐受。

朱军教授团队受邀在2018年ISHL对这一研究结果进行了口头报告。据悉，该研究是本届ISHL入选的唯一一项由中国大陆地区医生主导的临床研究，引起了国内外学术界的广泛关注及讨论。

晚期肝细胞癌（HCC）

临床研究：卡瑞利珠单抗二线治疗中国晚期HCC患者的前瞻性、随机、平行对照、全国多中心Ⅱ期临床研究。

主要研究者：解放军东部战区总医院全军肿瘤中心秦叔逵教授和复旦大学附属中山医院任正刚教授。

国际舞台：ESMO年会口头报告专场。

研究简介：该研究包含了我国13家研究中心，共纳入220例晚期HCC患者。患者入组标准为经组织学确认的晚期HCC、接受过至少一种系统治疗失败或不可耐受、不适合手术及局部治疗、肝功能Child-Pugh A或B（≤7）、至少有一个可测量病灶、身体状态评分（ECOG PS）为0~1分。患者按1:1分别接受卡瑞利珠单抗2周方案（3 mg/kg，iv.gtt，q2w）和3周方案（3 mg/kg，iv.gtt，q3w）治疗，6周为一个治疗周期，直至疾病进展、出现不可耐受的毒性反应或撤回知情同意。对于乙肝病毒（HBV）感染者，在研究期间继续或开始进行全程、规范化的抗病毒治疗。主要研究终点为ORR及6个月 OS率；次要研究终点为疾病控制率（DCR）、DOR、至疾病进展时间（TTP）、PFS、OS及安全性。

研究纳入的220例患者中，共有217例接受治疗并被纳入分析。根据盲态独立中心评审（BICR）的评估结果，所有患者的ORR为13.8%， 6个月OS率为74.7%，DCR达44.7%。各终点指标在两组患者之间无统计学差异，患者对治疗的应答率均达到70%以上。此外，卡瑞利珠单抗总体安全性良好，不良反应的发生情况与同类研究相似，不良反应可预期、可控制、可预防、可逆转。

据了解，这一研究是迄今为止全球规模最大的用于二线及以上治疗HCC的PD-1单抗临床研究，同时也是中国自主创新PD-1单抗治疗乙型肝炎病毒（HBV）相关肝癌最大规模的临床研究，在这一研究中合并HBV感染的患者比例高达83.9%（182/217），同时患者基线水平较同类研究患者更差，能取得这样的结果尤为不易。

正是因为这项研究的高质量、高水平，秦叔逵教授受邀在2018年ESMO年会上对该研究进行了口头报告，这也是中国自主研发的PD-1单抗研究成果首次亮相国际学术大会口头报告，体现了我国研究者针对自主研发PD-1单抗自主设计开展的临床研究逐渐获得国际认可。

复发或转移鼻咽癌

临床研究：卡瑞利珠单抗单药或联合顺铂、吉西他滨（GP）方案治疗复发或转移鼻咽癌患者的单臂Ⅰ期临床研究。

主要研究者：中山大学肿瘤防治中心张力教授。

国际舞台： The Lancet Oncology 杂志。

研究简介：该研究共包括两项Ⅰ期临床研究，其中单药研究共纳入一线或以上治疗失败的鼻咽癌患者93例，接受卡瑞利珠单抗单药治疗（1 mg/kg、3 mg/kg、10 mg/kg及200 mg固定剂量）；联合用药研究中则纳入复发或转移后未经系统治疗的鼻咽癌患者23例，接受200 mg固定剂量卡瑞利珠单抗联合GP方案进行一线治疗。

结果显示，在安全性方面，卡瑞利珠单抗单药或联合化疗的不良反应（AE）均较轻微，患者耐受性良好。在单药研究中，3级及以上不良反应的发生率较低。在卡瑞利珠单抗联合化疗研究中，不良反应以化疗毒性为主，基本可管控。

在疗效方面，单药研究共91例患者纳入疗效分析，ORR为34%， DCR为59%，患者中位PFS为5.6个月（3.3～7.9个月）。在联合治疗研究（n=22）中，1例CR，19例PR，ORR达到91%，另外2例患者为SD，DCR为100%，中位缓解时间为1.6个月。至数据截止时间，中位随访时间为10.2个月，中位PFS尚未达到，6个月及12个月PFS率分别为86%和61%。

张力教授团队开展的这项研究是目前PD-1单抗治疗鼻咽癌患者规模最大的临床研究，这项Ⅰ期研究也使得我国自主研发PD-1单抗首次登上了国际顶尖肿瘤学杂志，该项研究于2018年9月10日在 The Lancet Oncology 杂志发表，得到了该领域国内外专家学者的广泛关注。