【2204】【NEJM】1/3转移性黑色素瘤经dabrafenib联合trametinib一线治疗可生存5年

2019 年 8 月 29 日 肿瘤资讯
编译:月下荷花
来源:肿瘤资讯

Combi-d和Combi-v研究证明了dabrafenib联合trametinib治疗预后极差的BRAF V600E或V600K突变黑色素瘤的疗效和安全性,并使得部分患者生存超过3年。近期Robert教授在《新英格兰医学杂志》(The New England Journal of Medicine,NEJM)发文,表明5年时仍有1/3患者生存,并再次证明乳酸脱氢酶、肿瘤初始负荷等因素与完全缓解和长生存明显相关。

研究背景

众所周知,转移性黑色素瘤预后很差,但BRAF和MEK靶向治疗以及免疫检查点抑制剂的出现,使得部分患者获得持久生存。Ⅲ期临床研究中,新诊断黑色素瘤患者采用抗PD-1治疗(帕博利珠单抗或纳武利尤单抗),4年无进展生存率和总生存率分别为31%和46%,帕博利珠单抗治疗患者的5年总生存率43%,纳武利尤单抗联合ipilimumab治疗患者的4年无进展生存率和总生存率分别为37%和53%。

迄今尚无其他BRAF靶向治疗的5年生存数据。Combi-d和Combi-v二项研究评价了dabrafenib联合trametinib治疗BRAF V600E或V600K突变黑色素瘤的疗效和安全性,汇总分析显示,3年无进展生存率和总生存率分别为23%和44%,单因素和多因素分析显示基线一般状态、年龄、性别、转移器官数量和乳酸脱氢酶与无进展生存和总生存明显相关。Robert教授在本文报告了COMBI-d和COMBI-v的5年无进展生存率和总生存率结果,并对影响长期获益的因素再次进行了分析。

研究方法

COMBI-d和COMBI-v研究纳入的是初治无法切除或转移黑色素瘤患者,给予BRAF抑制剂dabrafenib (150mg,每日2次)和MEK抑制剂trametinib(每天2mg)联合治疗。中位随访时间22个月(0~76)。主要终点是无进展生存和总生存。

研究结果

共563例患者随机分入dabrafenib布联合trametinib组(COMBI-d研究211例, COMBI-v研究352例)。4年和5年的无进展生存率分别为21%和19%,总生存率分别为37%和34%。多因素分析显示,基线因素,如一般状态、年龄、性别、转移器官数量和乳酸脱氢酶与无进展生存和总生存显著相关(图1和2)。109例(19%)患者获完全缓解,长期预后明显改善,5年生存率71%(图3)。

图1 无进展生存

(A)COMBI-d or COMBI-v中所有接受dabrafenib联合trametinib治疗无法切除或转移黑色素瘤患者的无进展生存;(B)乳酸脱氢酶正常和增高患者的无进展生存;(C)基线时乳酸脱氢酶正常且少于3个疾病部位患者的无进展生存

图2 总生存

(A) COMBI-d or COMBI-v中所有患者的总生存;(B)基线乳酸脱氢酶正常和增高患者的总生存;(C)基线乳酸脱氢酶正常和少于3个疾病部位患者的总生存

图3 根据最佳RECIST治疗反应的无进展生存和总生存

(A)513例患者的无进展生存;(B)513例患者的总生存

讨论

本研究显示,携带BRAF V600E或V600K突变的无法切除或转移黑色素瘤,一线dabrafenib联合trametinib治疗,5年总生存率34%,疾病无进展19%,完全缓解者5年总生存率和无进展生存率分别为71%和49%,基线乳酸脱氢酶正常且转移器官不足3个者5年总生存率55%和31%,且3~5年的生存曲线趋于平稳,提示这些患者的无进展生存率和总生存率稳定。

抗PD-1检查点抑制剂,5年无进展生存结果目前仅限于I期研究结论(107例接受纳武利尤单抗治疗和655例帕博利珠单抗治疗),与本研究相似,5年无进展生存率26%~29%,KEYNOTE-006研究中一线帕博利珠单抗治疗的5年总生存率43%。ipilimumab治疗的长期生存率低于dabrafenib联合trametinib或抗PD-1治疗,MDX-010-20研究采用ipilimumab±糖蛋白100(gp100)对比gp100治疗既往接受过治疗的转移性黑色素瘤,1/2期阶段中ipilimumab的5年总生存率13%~25%,ipilimumab+达卡巴嗪的Ⅲ期研究中5年总生存率18%。

多因素分析显示,与生存相关的基线因素与既往研究结果吻合,而且3年和5年生存结果的相似性表明,基线预测指标不受评估时间的影响。5年无进展或存活的患者中,患者基线特征多表现为较低肿瘤负荷和较弱的侵袭性肿瘤动力学。完全缓解患者的预后特别好,5年无进展生存率和总生存率分别为49%和71%,而总体患者只有19%和34%。完全缓解和长生存患者的基线因素利于预后,表明初始疾病负荷较低是出现治疗反应且反应深度更大的有利因素,从而利于长期生存。根据治疗反应评价出的长期结果相关生物标记物,可能成为未来研究中早期评估的替代终点。本研究显示女性和长期生存相关,符合其他研究结果,但近期Meta分析显示相对疗效似乎男性获益更多。

包括免疫检查点抑制剂在内的现有治疗方案中,基线乳酸脱氢酶升高患者的结果很差,肿瘤侵袭性更强,需要新的治疗方案,靶向治疗和免疫检查点抑制剂联合治疗很有前景,正在进行的研究包括COMBI-i 研究采用spartalizumab(抗PD-1抗体)联合dabrafenib和trametinib治疗,TRILOGY研究采用atezolizumab (抗PD-L1抗体)联合vemurafenib和cobimetinib治疗。本研究中,免疫治疗是长期存活患者一线治疗后最常使用的治疗方案,进展患者仍可有治疗反应(包括完全缓解),目前有研究正在评估最有效的治疗顺序。

总之,BRAFV600E或V600K突变的无法切除或转移的黑色素瘤患者,约1/3经dabrafenib联合trametinib一线治疗可获5年生存,完全缓解似乎是长期获益的有力早期预测指标。然而,目前尚无生物标记物确定哪些停止治疗的患者可能出现疾病进展。


参考文献

Robert C, Grob JJ, Stroyakovskiy D, et al. Five-Year Outcomes with Dabrafenib Plus Trametinib in Metastatic Melanoma[J].N Engl J Med 2019; 381(7): 626-636.

责任编辑:肿瘤资讯-Ervin

                   

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