【1799】【NEJM】SOFT和TEXT研究8年随访数据，开启绝经前乳腺癌个体化内分泌治疗

2018 年 7 月 18 日 肿瘤资讯

编译：肿瘤资讯编辑部

来源：肿瘤资讯

基于SOFT和TEXT研究联合分析的结果，目前国际国内乳腺癌指南均已推荐高复发风险的绝经前早期乳腺癌，在辅助内分泌治疗治疗基础性接受卵巢功能抑制。近期，《新英格兰医学》杂志发表了SOFT进一步更新随访以及SOFT和TEXT研究中位随访8-9年后的联合分析结果，进一步奠定了卵巢功能抑制在绝经前早期乳腺癌患者中的地位。

背景

绝经前乳腺癌患者接受5年辅助他莫昔芬治疗可以显著降低患者的复发风险，在延长至5-15年的随访后，仍可观察到患者的总生存获益。进一步延长他莫昔芬治疗至10年，可以进一步改善患者的预后。然而，在内分泌治疗基础上，联合卵巢功能抑制剂（OFS），疗效如何，证据相对不足。在ER+，年龄35岁以下的女性（即使接受了化疗，仍然保留有卵巢生殖功能）相比于年龄35岁或以上的患者，复发风险更高。

2003年，国际乳腺癌研究协作组发起了2项随机研究，SOFT和TEXT研究，入组HR+绝经前早期乳腺癌患者。SOFT研究旨在评估在他莫昔芬基础上联合OFS以及芳香化酶抑制剂（AI）联合OFS的疗效。TEXT研究旨在接受OFS的患者中评估依西美坦对比他莫昔芬的疗效。

在中位随访5.6年后，SOFT研究的主要结果显示，在总体人群中，他莫昔芬联合OFS对比他莫昔芬单药，并没有显著提高DFS率，尽管亚组分析显示，在复发风险高接受了辅助化疗的患者中，加用OFS可以降低复发率。在中位随访5.7年后，联合分析SOFT和TEXT研究结果，显示依西美坦联合OFS相比于他莫昔芬联合OFS，可以显著提高DFS率。本次汇报研究既定的SOFT随访分析以及SOFT和TEXT研究中位随访8-9年后联合分析的结果。

方法

SOFT和TEXT研究入组了绝经前、ER或PR阳性的可手术切除乳腺癌患者，所有参加TEXT研究的患者在接受手术切除后的12周内随机，如果患者需要接受化疗，则在随机后与化疗和OFS同时进行。SOFT研究中未接受化疗的患者，同样在术后12周内随机。SOFS研究中接受化疗的患者，如果化疗后仍然为绝经前状态（当地实验室检测为绝经前雌激素水平），则在化疗结束后8周内随机。

SOFT研究的患者1:1:1随机分配接受他莫昔芬，他莫昔芬+OFS或依西美坦+OFS治疗，在随机后接受5年治疗。OFS的方式包括曲普瑞林、双侧卵巢切除或卵巢放疗。接受曲普瑞林治疗的患者后续可以接受卵巢切除或卵巢放疗。分层因素包括患者既往是否接受过化疗，淋巴结状态，OFS的方式。TEXT研究中的患者1:1随机分配接受依西美坦联合曲普瑞林或他莫昔芬联合曲普瑞林治疗。在接受了至少6个月的曲普瑞林治疗后，允许患者接受双侧卵巢切除或卵巢放疗。分层因素包括是否接受辅助化疗和淋巴结状态。

SOFT和TEXT研究的主要终点均为DFS，定义为随机至出现以下复发情况：浸润性复发性乳腺癌（局部、区域或远处）、浸润性对侧乳腺癌、非乳腺第二原发浸润性癌，死亡或第二原发肿瘤。重要次要终点为无乳腺癌间期，定义为随机至出现局部、区域或远处浸润性复发性乳腺癌或对策浸润性乳腺癌；随机至远处复发间期，总生存期（OS）。

结果

从2003年12月至2011年1月，SOFT研究共随机分配1021例绝经前患者接受单纯他莫昔芬治疗，1024例患者接受他莫昔芬+OFS，1021例患者接受依西美坦+OFS治疗。在排除不合格患者后，共3047例患者纳入ITT人群，进行两两比较，单纯他莫昔芬 vs 他莫昔芬+OFS vs 依西美坦+OFS（图1）。共1628例患者在随机前接受过化疗，接受化疗患者的中位年龄为40岁，而未接受化疗患者的中位年龄为46岁。34.5%的患者淋巴结阳性，大多数（84.9%）患者为HER2阴性肿瘤。

2003年11月至2011年4月，TEXT研究中，共随机分配了1338例绝经前患者接受依西美坦+OFS治疗，1334例患者接受他莫昔芬+OFS治疗。在排除符合标准的患者中，共2660例患者纳入ITT人群。随机后共1607例（60.4%）患者接受化疗。最终，共4690例患者纳入SOFT和TEXT 研究联合分析的ITT人群，对比依西美坦+OFS和他莫昔芬+OFS，见下图1.联合分析中共86%的患者为HER2患者。

图1. SOFT和TEXT研究的随机和分析

在本次更新的数据中，SOFT和TEXT研究中共87.5%的患者有临床随访数据，4.4%患者仅有国家癌症登记库的随访数据。各个治疗组中出组或失访的患者比例相当。

SOFT研究中OFS的疗效：在中位随访8年后，分配接受他莫昔芬+OFS和单纯他莫昔芬治疗的患者，8年DFS分别为83.2%和78.9%，HR 0.76；95%CI 0.62- 0.93; P = 0.009，两组DFS率的绝对差异为4.2%，见下图2A。在分配接受依西美坦+OFS治疗的患者中，DFS率为85.9%，相比于单纯他莫昔芬治疗，8年DFS率的绝对差值为7.0%，HR 0.65；95% CI, 0.53 -0.81，见下图2A。在达到终点的517个事件中，279个（53.9%）为远处复发，51个（9.8%）为浸润性对侧乳腺癌，105个（20.3%）为局部区域复发，剩余83个（16.0%）包括第二原发癌（非乳腺癌）或其他原因死亡。无论患者既往是否接受过化疗，相对治疗效果在无差异异质性，见下图2B和2C。在接受过化疗的患者中，复发更为常见，8年DFS率，单纯他莫昔芬治疗组，他莫昔芬+OFS和依西美坦+OFS组分别为71.4%，76.7%和80.4%，相比于单纯他莫昔芬治疗组，联合治疗组的DFS率绝对差异分别为5.3%和9.0%，见下图2C。亚组分析中，仅根据HER2状态进行分析时，观察到治疗效果的异质性，HER2阳性患者对比HER2阴性患者，他莫昔芬+OFS对比单纯他莫昔芬治疗观察到更为显著的DFS率获益，HR分别为 0.41（95%CI：0.22-0.75）和0.83（95%CI：0.67-1.04），见下图3. 此外，分别分析HER2阳性和阴性患者中，依西美坦+OFS对比单纯他莫西芬治疗的DFS获益，与他莫昔芬+OFS组相似。在接受过化疗的HER2阴性患者中，8年DFS率，单纯他莫昔芬治疗组，他莫昔芬+OFS和依西美坦+OFS组分别为71.9%，73.9%和83.1%，相比于单纯他莫昔芬治疗组，联合治疗组的DFS率绝对差异分别为2.0%和11.2%.

图2. SOFT研究中位随访8年的DFS对比

图3. SOFT研究中，总体人群的DFS以及不同HER2状态、是否接受化疗患者的DFS对比

在SOFT研究的3047例患者中，共306例患者报道有乳腺癌远处复发。相比于单纯他莫昔芬治疗，他莫昔芬+OFS不能降低远处复发风险，HR 0.86；95%CI 0.66-1.13；P=0.28。然而相比于单纯他莫昔芬治疗，依西美坦+OFS组的远处复发率显著更低，HR 0.73；95%CI 0.55-0.96，见下图4A。大多数的远处复发发生在接受化疗的患者，见图4C。8年无远处复发率对比，单纯他莫昔芬治疗组，他莫昔芬+OFS和依西美坦+OFS组分别为80.0%，82.1%和84.5%。共225例患者死亡，相比于单纯他莫昔芬治疗，他莫昔芬+OFS组患者的8年死亡率显著更低，分别为93.3% vs 91.5%，HR 0.67；95%CI 0.48-0.92；P=0.01，见下图4B；依西美坦+OFS组的8年OS率为92.1%，相比于单纯他莫昔芬治疗降低死亡风险，HR 0.85；95%CI 0.62-1.15。大多数的死亡发生在接受化疗的患者，在接受化疗的患者中，分配接受他莫戏份+OFS和单纯他莫昔芬治疗的患者，8年OS分别为89.4% vs 85.1%，HR 0.59；95%CI：0.42-0.84；在这个队列中，分配接受依西美坦的患者8年OS率为87.2%，相比于单纯他莫昔芬，OS HR 为0.79；95%CI：0.57-1.09，见下图4D。

图4. SOFT研究中，总体人群和接受化疗患者的DFS和OS

依西美坦或他莫昔芬+OFS的疗效：在中位随访9年，TEXT和SOFT联合分析的4690例患者中，720例（15.4%）患者出现疾病复发，第二原发浸润癌或死亡。接受他莫昔芬+OFS或依西美坦+OFS的患者，8年DFS率分别为86.8%和82.8%，绝对差值为4%，HR 0.77；95%CI：0.67-0.90；P<0.001，见图5。亚组分析中，仅根据HER2状态分析时，观察到异质性，在HER2阴性的患者中，接受他莫昔芬+OFS或依西美坦+OFS的患者，8年DFS率分别为82.7%和88.1%，两组的绝对差值为5.4%，HR 0.70，95%CI：0.60-0.83；见图6。出现远处复发的患者共433例（9.2%），接受他莫昔芬+OFS或依西美坦+OFS的患者，8年无远处复发率分别为89.7%和91.8%，绝对差值为2.1%，HR 0.80，95%CI：0.66-0.96；P=0.02，见图5B。在HER2阴性的肿瘤中，他莫昔芬+OFS或依西美坦+OFS组的8年无远处复发率分别为89.6%和93.0%，两组绝对差值为0.69；95%CI：0.56-0.85，见图6。绝大多数（87.8%）的远处复发患者见于化疗组。在联合分析中，超过96%的未接受化疗的患者8年未出现远处复发。在联合分析中，中位随访9年，320例（6.8%）患者死亡。他莫昔芬+OFS或依西美坦+OFS组的8年生存率分别为93.3%和93.4%，HR 0.98；95%CI 0.79-1.22，P=0.84，见图5C；而在HER2阴性的肿瘤中，两组的8年OS率分别为93.4%和94.1%，HR 0.86；95%CI 0.68-1.10，见图6。

图5. SOFT和TEXT研究联合分析中，DFS，无远处转移复发和OS率对比

图6. SOFT和TEXT研究联合复习中，HER2阴性患者的DFS，无远处复发和OS分析

安全性分析：SOFT研究中，早期停止分配的研究药物治疗的患者，单纯他莫昔芬治疗组、他莫昔芬+OFS组和依西美坦+OFS组的患者分别为22.5%，19.3%和23.7%。早期停止曲普瑞林治疗而未接受其他OFS替代方案的患者，在联合分析人群中占19.0%，两组之间相似。在SOFT研究中，3度或以上的AE发生率，单纯他莫昔芬治疗组、他莫昔芬+OFS组和依西美坦+OFS组分别为24.6%，31.0%和32.3%；任意级别的血栓或栓塞发生率，3组分别为2.2%，2.3%和1.2%；3或4度的肌肉骨骼症状，3组分别为6.7%，5.7%和11.4%；2-4度的骨质疏松发生率，3组分别为3.9%，7.2%和14.8%。

结论和讨论

SOFT研究既往的结果显示，在中位随访5.6年后，辅助他莫昔芬治疗联合OFS对比单纯他莫昔芬治疗，并不能改善DFS；然而在进一步随访8年的随机显示，辅助他莫昔芬治疗联合OFS对比单纯他莫昔芬治疗，可以显著改善DFS和OS。他莫昔芬+OFS可以降低24%的复发、第二浸润性癌或死亡风险，两组患者8年的DFS绝对差值为4.2%；依西美坦+OFS治疗可以取得更高的8年DFS率，对比单纯他莫昔芬治疗，DFS差值为7.0%。基于上市研究结果可知，在绝经前患者中，他莫昔芬+OFS对比单纯OFS可以显著提高DFS率，依西美坦+OFS可以进一步提高疗效。对于HER2阴性，复发风险高的患者，推荐依西美坦+OFS方案。对于有一定复发风险，需要接受辅助化疗，且化疗后仍然为绝经前雌激素水平的患者，OFS可以带来有临床意义的DFS改善。此外，这类患者接受OFS+他莫昔芬或依西美坦治疗相比单纯他莫昔芬治疗，有更高的OS率。

参考文献

Tailoring Adjuvant Endocrine Therapy for Premenopausal Breast Cancer. N Engl J Med 2018;379:122-37.

责任编辑：肿瘤资讯-贾老师

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