吡咯-咪唑聚酰胺多肽抑制程序性死亡受体1基因转录机制的研究

项目名称： 吡咯-咪唑聚酰胺多肽抑制程序性死亡受体1基因转录机制的研究

项目编号： No.21502219

项目类型： 青年科学基金项目

立项/批准年度： 2016

项目学科： 环境科学、安全科学

项目作者： 王伟

作者单位： 中国科学院深圳先进技术研究院

项目金额： 21万元

中文摘要： 程序性死亡受体1（Programmed Death 1，PD-1）是肿瘤及自身免疫疾病的重要靶点，其单克隆抗体药物对肿瘤具有明显的疗效。单克隆抗体是在蛋白质水平上阻断PD-1蛋白质与其受体PDL-1/PDL-2的结合，而对于PDCD1转录水平的抑制研究还未见报道。本课题是以 PDCD1基因启动子区三个关键的顺式作用元件为研究对象，分别设计合成三种具有DNA序列识别特异性的吡咯-咪唑聚酰胺多肽（Pyrrole-Imidazole Polyamides，PIPs）。多肽分子与转录因子竞争结合特定的顺式作用元件，以此抑制PDCD1基因转录。本研究预期能够筛选得到2-3个抑制PD-1基因转录的PIPs分子，这对于研究PDCD1基因表达抑制的机理具有深层次的理论意义；而设计合成的多肽分子将进行更深入的研究，为PD-1靶点的药物研发提供多样性，为疾病的治疗提供更多选择。

中文关键词： 吡咯咪唑聚酰胺多肽；程序性死亡受体1；转录抑制；；药物发现

英文摘要： Programmed Death-1 (PD-1) is a validated therapeutic target for tumor and autoimmune disease. Anti-PD-1 monoclonal antibodies (mAb) significantly suppress the tumor growth in clinical trials. The mAb blockades the interaction between PD-1 and PDL-1/PDL-2, which is highly expressed on the surface of tumor cells, and improves the anti-tumor T-cell function. The mAb targets the PD-1 protein. The research about inhibition of PD-1 transcription by small molecules has not been reported before. Here, we designed the Pyrrole-Imidazole Polyamides (PIPs)，which can recognize specific DNA sequence, according to the three cis-regulatory elements within the promoter region of PDCD1. The PIPs could bind to the cis-element by competing with the transcription factors, and caused transcriptional inhibition. We expect to screen 2-3 PIPs, which can suppress PDCD1 transcription. The discovery of PIPs targeted the promoter of PDCD1 will explain the mechanism of transcriptional inhibition of PDCD1, and provide an alternative potential therapeutic strategy for tumor and autoimmune disease.

英文关键词： Pyrrole-Imidazole Polyamides;Programmed Death 1;transcriptional inhibition;drug discovery