以FGFR1为靶标的肽衍生物设计与抗肿瘤活性研究

项目名称： 以FGFR1为靶标的肽衍生物设计与抗肿瘤活性研究

项目编号： No.81402839

项目类型： 青年科学基金项目

立项/批准年度： 2014

项目学科： 医药、卫生

项目作者： 李物兰

作者单位： 温州医科大学

项目金额： 23万元

中文摘要： 成纤维细胞生长因子受体1（FGFR1）是重要的肿瘤治疗靶点，但目前尚无FGFR1抑制剂药物上市。与膜内激酶域的小分子抑制剂相比，膜外配体结合域抑制剂具有更好的靶向选择性。我们在前期用噬菌体展示技术筛选到与FGFR1配体结合域有特异高亲和力的短肽P39和P40，虽然短肽抑制剂体内不稳定，但为设计体内稳定的肽衍生物药物提供了优秀的先导物。进一步预实验显示通过自由能计算出P39的热点残基与丙氨酸扫描结果吻合。本项目拟以P39和P40为先导肽，用自由能计算、动力学模拟和丙氨酸扫描法确定先导肽的结合热点残基，并在此基础上设计肽衍生物库，建立分子对接模型进行虚拟筛选；合成肽衍生物，用SPR进行结合力和结合特异性筛选，获得活性肽衍生物进行稳定性及体外和体内抗肿瘤药理药效研究。预期设计得到稳定性好、靶向选择性强、有良好体外和体内抗肿瘤活性的FGFR1拮抗肽衍生物，为膜外配体结合域抑制剂药物设计提供新策略。

中文关键词： 成纤维细胞生长因子受体1；肽衍生物；拮抗剂；药物设计；抗肿瘤

英文摘要： FGFR1 is a important target for tumor treatment, but there are no FGFR1 inhibitors drugs in the clinical application. Compared with small molecule inhibitors targeting intramembrane kinase domain, the inhibitors targeting ligand binding domain of extra m

英文关键词： Fibroblast growth factor receptor 1；peptide derivatives；inhibitor；drug design；anti-tumor