SCF E3 泛素连接酶分子靶向新药 MLN4924 的抗肿瘤机制研究

项目名称： SCF E3 泛素连接酶分子靶向新药 MLN4924 的抗肿瘤机制研究

项目编号： No.81172092

项目类型： 面上项目

立项/批准年度： 2012

项目学科： 肿瘤学1

项目作者： 贾立军

作者单位： 复旦大学

项目金额： 55万元

中文摘要： 多亚基SCF E3 泛素连接酶是针对泛素-蛋白酶体降解系统的新型抗肿瘤靶点。最近，小分子化合物MLN4924作为SCF靶向新药被成功筛选。MLN4924可抑制SCF核心组成亚基Cullin蛋白的Neddylation修饰，从而灭活SCF功能，导致其底物因降解受阻而发生积聚，最终抑制肿瘤细胞生长。MLN4924不仅具有显著的抗肿瘤效果，而且具有高度的安全性，目前已进入到I期临床试验，显示出了良好的开发前景。但迄今为止，MLN4924灭活SCF泛素连接酶介导抗肿瘤应答的分子机制尚未阐明，这严重阻碍了MLN4924作为新型靶向药物的进一步开发。本研究从鉴定介导MLN4924抗肿瘤效果的关键细胞杀伤表型（细胞衰老/自吞噬）入手，进而高通量鉴定MLN4924处理后积聚的（介导MLN4924抗肿瘤效果的）潜在SCF底物，为进一步开发MLN4924成为靶点明确、机制清晰的抗肿瘤新药提供科学依据。

中文关键词： SCF泛素连接酶；细胞凋亡；MLN4924；自吞噬；细胞衰老

英文摘要：

英文关键词： SCF E3 ligase；apoptosis；MLN4924；autophagy；senescence