为什么有些人一吃东西根本停不下来？

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一个国际研究团队在分子水平上发现了一种破坏性机制，该机制会导致一种名为瘦素抵抗的与肥胖相关的现象。

他们发现，喂食高脂肪饮食的小鼠会诱导下丘脑神经元产生更多的基质金属蛋白酶（MMP-2），而这种酶会切割神经元细胞表面的瘦素受体。这会阻止瘦素与受体结合，让神经元无法释放“我已吃饱”的信号，反而一直在喊“饿”。进食的行为无法适时停止，从而导致越吃越多，越吃越胖。

图片来源：University of California San Diego

这种破坏性分子机制是第一次被观察到。科学家们发现，当MMP-2被阻断时，瘦素仍然可以与受体结合，并释放饱腹感信号。他们希望，在未来，临床医生们可以通过阻断MMP-2的方法来治疗人体瘦素抵抗。他们还有证据表明，这些发现的适用的范围更广。

研究第一作者，美国加州大学圣地亚哥分校生物工程系的科学家Rafi Mazor说：“我们为代谢疾病开辟了一个新的研究领域。除了瘦素及其受体之外，我们需要弄清楚还有哪些途径会经历这种破坏性的过程，以及会造成什么样的后果。”

该研究团队除了Mazor外，还包括来自加州大学圣地亚哥分校、Salk生物研究所、以色列特拉维夫大学和澳大利亚莫纳什大学的研究人员。这项研究成果于8月23日发表在《Science Translational Medicine》期刊上。

虽然很多其他的研究都关注于抑制瘦素作用的途径，但在加州大学圣地亚哥生物工程学教授Geert Schmid-Schonbein的带领下，Mazor及其同事决定研究大脑本身的瘦素受体。

Mazor说：“我们的假设是，一种能够将蛋白质分解为氨基酸和多肽的酶会切割细胞膜受体并导致功能异常。”

他和同事们正在呼吁进行一项大规模的临床试验来验证MMP-2抑制剂是否能够帮助人们减肥。处于超重早期阶段的人，其体内可能正在经历瘦素受体切割，但是他们的神经通路仍然是完好无损的。受体是能够再生，但是不知道可以达到什么样的程度。

Schmid-Schonbein说：“当我们阻断导致受体不发出信号的蛋白酶时，就可以对组织进行治疗。”

瘦素分子由白色脂肪在进食期间释放。他们会通过血液进入大脑，尤其是下丘脑，瘦素分子会在这里刺激神经受体，发出“我已吃饱”的信号。肥胖的人血液中通常含有大量瘦素，但是却无法发出饱腹感信号。

瘦素抵抗是已知与肥胖相关的过程，但其发生的分子机制尚不清楚。

研究人员首先测试了肥胖小鼠大脑组织中的蛋白酶活性。他们通过这种方式发现了MMP-2，他们怀疑MMP-2这种酶破坏了瘦素受体。Mazor及其同事随后开发出一种标记瘦素受体的方法，以确定到底发生了什么。他们观察到，MMP-2确实在破坏受体，这会使受体失去发出信号的能力。之后，研究人员使用重组蛋白验证MMP-2酶是否真的切割了瘦素受体。他们还培养了来自小鼠大脑细胞，并发现当MMP-2酶存在的时候受体确实被切割了。

研究人员通过基因手段使一些小鼠无法产生MMP-2酶。尽管这些小鼠仍然被喂食了高脂肪饮食，但是它们体重并没有增加很多，而且瘦素受体也没受影响。同时，喂食同样高脂肪饮食但是能产生MMP-2酶的小鼠体重却增加很多，瘦素受体也被切割。

从长远来看，研究人员的目标是设计一种抑制剂来抑制Mmp-2的活性或者Mmp-2的激活途径。接下来的工作包括确认在人脑细胞中发生相同的机制。Mazor补充说：“在未来，我们将弄清楚为什么蛋白酶会被激活，到底是什么激活了蛋白酶，以及如何阻止它激活。” Mazor和他的团队认为，其他的细胞膜受体也可能被相同的方式破坏。他说：“为了理解高脂肪饮食对受体的破坏以及细胞功能损失的影响，我们还需要大量的研究工作要做。”

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