【徐卫教授】慢性B淋巴增殖性疾病诊断与鉴别诊断专家共识

作者：南京医科大学第一附属医院（江苏省人民医院）血液科 徐卫  
整理：肿瘤资讯小编 蔬菜

来源：肿瘤资讯

慢性B淋巴增殖性疾病（B-CLPD）的共同临床特点是：多发于老年人，临床进展缓慢，呈低度恶性[套细胞淋巴瘤（MCL）除外]，可向侵袭性淋巴瘤转化。形态学特点为：以小的成熟淋巴细胞为主，部分可以出现中等大小淋巴细胞。免疫表型：表达B细胞相关抗原（CD19、CD20、CD22、CD79α）和膜表面免疫球蛋白（sIg）单一轻链（κ或λ）。基因重排特点为：免疫球蛋白重链（IgH）或/和轻链（IgL） 基因重排。 

               

徐卫

主任医师、教授、博士生导师

南京医科大学第一附属医院（江苏省人民医院）血液科副主任
任江苏省血液学会副主任委员

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会委员兼秘书长

中国老年医学学会血液学分会常委

CSCO中国抗淋巴瘤联盟委员等职务
江苏省“兴卫工程”优秀医学重点人才、“青蓝工程”中青年学术带头人培养对象

在B-CLPD的诊断主要根据临床表现与及MICM结果。在诊断与鉴别诊断中需要完善并重点鉴别以下检查结果：骨髓涂片、活检及IHC；FCM免疫表型及表达强度；常规细胞遗传学/FISH；分子生物学指标。根据WHO分型将B-CLPD分为以下常见7种B-CLPD亚型与及不能分类的慢性B淋巴增殖性疾病（B-CLPD-U）。

以下对B-CLPD各种亚型的临床特点与诊断标准，与及该病在2016年WHO的更新内容进行具体介绍。

一、 慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL） 

（一）CLL的临床特点与诊断依据：

1、CLL中外周血单克隆B淋巴细胞数对诊断的意义：外周血单克隆B淋巴细胞≥ 5×109/L可诊断CLL。而在外周血单克隆B淋巴细胞<5×109/L，无髓外病变，即使出现血细胞少或疾病相关症状，也不能诊断CLL。 

2、CLL FCM免疫表型：CD5+，CD23+，CD22+（dim），FMC7-， sIg+（dim）部分病例可表现为：sIg+（强），CD23-/+，FMC7+。 

CLL/SLL积分系统：

3、CLL/SLL遗传学异常：

80%的患者伴有遗传学异常：del（13q14）：50%；trisomy 12： 20%；del（11q22-23）： 20%； IgH易位： 10-20%；del（17p13）： 10%；del（6q23）： 5%。

CLL遗传学异常与预后相关： 

4、增殖中心的概念及意义：

在CLL/SLL中，强调了增殖中心（PC）的概念。PC表达cyclin D1、MYC蛋白但缺乏相应的基因易位或拷贝数改变。较大/融合的PC或者具有高增殖指数通常提示着较差的预后。具有较多PC的CLL/SLL与其他CLL/SLL相比，通常具有更多的17p-或者11q-等不良遗传学异常，并且预后较差。 

（二）CLL——2016 WHO更新 

1、“加速期”CLL

2016年WHO分类提出了“加速期”CLL及相应的组织学标准：排除Richter转化的情况下，具有扩张的PC并且具有较高的增殖指数（PC中Ki67>40%）。其意义在于“加速期”CLL的临床预后显著差于“非加速期”CLL，临床上可能需要更加积极的干预。 

2、CLL遗传学异常

分子生物学的进展：TP53、NOTCH1、SF3B1、ATM、 BIRC3是预后差的指标；部分可作为潜在的治疗靶点；可与经典的重现性染色体异常结合，用于危险因素评估。

3、单克隆B淋巴细胞增多症（MBL） 

MBL见于12%健康人，诊断标准为外周血单克隆B细胞<5×109/L；免疫表型：CLL、atypical CLL、non-CLL表型，数量可非常少或增多。与CLL的关系：2016 WHO明确指出CLL样的MBL是CLL的前驱病变。

MBL在2016年分类中的变化：诊断标准不变，强调数量的划分。数量低：< 0.5×109/L，无进展风险、无需常规随访。数量高：≥ 0.5×109/L，需要常规随访，与Rai 0期CLL相似，包括表型和遗传/分子特征等，年进展率为1%。部分non-CLL表型的MBL与SMZL密切相关。并且提出组织学概念上的MBL是指侵犯LN，无增殖中心，肿块<1.5cm，极少进展的这一类疾病。

二、 套细胞淋巴瘤（MCL） 

（一）MCL的发病特点与诊断依据

1、发病特点：80%患者诊断时即处于晚期（III/IV），90%常伴随结外播散病灶（GI、骨髓），80%外周血存在MCL细胞（FCM检测比例更高，92%）；80-90%胃肠道累及（结肠淋巴瘤样息肉病，结肠受累）；常规结肠镜检查（治疗前评估及治疗后疗效观察）。

2、MCL的细胞形态为小至中等大小细胞带有轻微不规则的核。

3、MCL FCM免疫表型特点为：CD5+，cyclin D1+，同时表达CD19、CD20、CD22和 CD79β等。CD20、sIg和CD79β表达比CLL强。大多数CD23阴性（25%弱阳性）；CD11c阴性（诊断价值高于CD23）。CD23在鉴别诊断MCL与CLL中的价值：CLL：>92.5%和/或MFI>44.5；MCL：<30%；CLL/MCL：30%~92.5%和MFI<4。CD148/CD200鉴别诊断MCL与CLL的价值：CD148在MCL中的表达高于CLL，CD200在MCL中表达低于CLL。

4、特征性遗传学异常t(11;14)(q13;q32) 

cyclin D1阴性的MCL：高通量研究表明cyclin D1在7%MCL中阴性，所以cyclin D1表达并非诊断MCL必不可少的条件。SOX11表达是cyclin D1的重要补充，因为在MCL细胞核SOX11蛋白的表达远远高于CLL。

（二）MCL——2016 WHO更新

1、确认了MCL两种不同临床病理特征和分子致病途径：①无或有微小IGHV突变、 SOX11+；②有IGHV突变、SOX11-（惰性白血病样非淋巴结MCL）。

2、惰性白血病样非淋巴结MCL的特点为：IGHV有突变、SOX11-；常侵犯外周血、骨髓和脾脏；Ki67<10%；PET-CT SUVmax<6；临床呈惰性，一旦发生继发性、累及TP53的遗传学异常则具有侵袭性。

3、MCL分子生物学改变 

1）非随机性继发性染色体获得/缺失和重现性拷贝中性杂合性缺失（copy-neutral loss of heterozygosity），后者常累及同一区域，如TP53；

2）最常见的基因突变：ATM（40%-75%）、CCND1（35%）、其他突变<15%（包括NOTCH1和 NOTCH2）；

3）约1/2 CCND1阴性患者具有CCND2易位，伙伴基因 常为IGK或IGL，可用于诊断。 

三、滤泡淋巴瘤 （FL）

（一）FL的发病特点与诊断依据

1、发病特点：20岁以下的人罕见；淋巴结无痛性逐渐增大（颈、腹股沟、腋窝），脾脏、骨髓、外周血和口咽环常累及胃肠道、皮肤和软组织也可累及，2/3以上患者为临床III-IV期。 

2、细胞来源：生发中心B细胞。

3、FL FCM免疫表型：表达全B细胞标记CD19、CD20、CD22、CD79α、FMC7和生发中心抗原CD10、BCL2、BCL6，CD20荧光强度强于正常淋巴细胞，部分患者CD23阳性，CD5-。

4、 FL的遗传学异常：Ig基因重排；IGHV基因常有突变

（二） 滤泡淋巴瘤（FL） ——2016 WHO更新

染色质调节因子/修饰基因，如CREBBP和KMT2D（MLL2）突变是常见的早期事件，可作为潜在治疗靶；EZH2突变（占FL的20%-25%）为另一早期事件，也是潜在治疗靶点；尚有大量其他基因突变，但发生率显著低；突变分析是否作为诊断、预后、治疗的常规与及是否与其他病理和临床预后因素相结合仍待确定。

四、边缘区淋巴瘤（MZL） 

结节边缘区B细胞淋巴瘤与慢性感染、自身免疫性疾病有关；发生部位概率：胃肠道50%，肺14%，头颈14%，眼附属器12%，皮肤 11%，甲状腺4%，乳腺4%。典型的免疫表型： sIgM（轻链限制性）+、CD19+ 、CD20+、CD79α+、CD5-、CD10-、CD23-、 CD43±、CD11c±、CD21+、CD35+、cyclin D1-。

脾边缘区淋巴瘤（SMZL）

（一）SMZL的发病特点与诊断依据

1、SMZL发病特点：CD5-的难以分类的B-CLPD中大多为此类疾病；常伴巨脾，侵犯脾白髓的生发中心、脾门淋巴结，骨髓、外周血常受累[细胞胞膜边缘常伴有绒毛状突起] ，浅表淋巴结和结外组织罕见受累，1/3有血清单克隆Ig。侵犯骨髓的方式常为小梁旁或窦内侵犯而很少为小梁内侵，在南欧发现与HCV感染相关。 

2、SMZL细胞形态学：外周血常可见绒毛状淋巴细胞。

3、SMZL免疫表型：无特异性抗原表达（排除性诊断）：sIgM/D+、CD20+、CD79α+、 bcl-2+、CD43-。

 – CD5-和CD23-（与CLL/SLL鉴别）

 – CD10-和 BCL6-（与FL鉴别）

– CD5-和Cyclin D1-（与MCL鉴别） 

 – CD103-和Annexin A1-（与HCL鉴别） 

 – 约5~10%的患者CD5+ 

4、SMZL的最低诊断标准

1）脾组织学+CLL免疫表型积分≤2分，能获得脾组织学时，典型血液和骨髓形态学+免疫表型+骨髓窦内CD20阳性细胞浸润，因此脾肿大患者，如不能获得脾组织学时，典型的血液和骨髓表现足以诊断。

2）SMZL遗传学异常：7q21-32缺失占40%以上；+3异常占17%；IGVH1–2（31%）、IGVH4–34（13%）、IGVH3–23（8%）；NOTCH2突变占25%。

五、淋巴浆细胞淋巴瘤（LPL）/ 华氏巨球蛋白血症（WM） 

（一）LPL/WM的临床特点与诊断依据

1、LPL/WM临床特点：LPL是由小B细胞、浆细胞样淋巴细胞和浆细胞组成的恶性肿瘤，以骨髓或肝、脾、淋巴结内淋巴浆细胞浸润。WM是骨髓中有浆样淋巴细胞浸润（不管量的多少），血清中存在单克隆lgM（不管量的多少）。 

2、WM细胞遗传学异常：del 6q21-25最常见，占30~50%，家族聚集性病例和分散性病例均可见；IgH易位罕见，是与IgM型MM鉴别的要点之一；MYD88 L265P突变是WM最常见的基因突变。 

（二） LPL/WM----2016WHO更新

1、 肯定了MYD88 L265P突变对LPL/WM诊断价值，尽管在IgM型MGUS和其他B细胞淋巴瘤中也阳性。

2、 相比于MM，IgM型MGUS与LPL/WM关系更密切；CXCR4突变可见于30%的LPL和20%的IgM型MGUS；IgG和IgA型MGUS中无此突变。

六、毛细胞白血病（HCL） 

（一）HCL的临床特点与诊断依据

1、临床特点：以脾肿大、全血细胞少为主要表现（70%-90%）；单核细胞减少（<100/ uL）为特征性表现。

2、细胞形态为毛细胞，侵犯脾红髓，BM活检HCL细胞形态学：煎鸡蛋样改变；抗酸石酸性磷酸酶颗粒状强阳性。

3、HCL FCM免疫表型：CD19+、CD20+（strong）、CD22+（strong）、 CD79α+、 CD5-、CD10-、CD23-、 CD11c（strong）、CD25+、CD103+、CD123+、 FMC7+；Annexin A1+（IHC，最特异性标记，其他B细胞淋巴瘤均为阴性）。

4、HCL vs HCL-v 

HCL-v伴有白细胞增多，单核细胞增多，细胞中有隆凸的核，并且CD25、Annexin A1和TRAP阴性。 

（二）HCL--2016 WHO更新 

1、几乎所有HCL都具有BRAF V600E突变，但HCL-v和其他小B细胞淋巴瘤无此突变。

2、MAP2K1突变（编码MEK1，位于BRAF下游）存在于约 1/2HCL-v，和绝大多数IGHV4-34使用、但无BRAF V600E突变的HCL中。 

28个肿瘤相关临床试验招募患者

点击下方图片即可查看详情