ALESIA研究正式发表于Lancet Respiration Medicine，改写中国ALK阳性NSCLC临床实践

由周彩存教授和张力教授共同牵头的ALESIA研究全文日前正式发表于《柳叶刀·呼吸医学》（Lancet Respiration Medicine）杂志，以下为大家介绍ALESIA研究的关键研究结果，并综合对比了目前已经获批的3个用于一线治疗的ALK-TKI药物。

               

周彩存

主任医师、教授

同济大学附属上海市肺科医院肿瘤科主任
同济大学医学院肿瘤研究所所长
享有国务院特殊津贴
CSCO 非小细胞肺癌专委会主委
中国医促会胸部肿瘤分会主委
上海抗癌协会肺癌分子靶向与免疫治疗专委会主委
上海市领军人才、重中之重学科带头人
国际肺癌研究联合会（IASLC）教育委员会委员
国际肺癌研究联合会控烟委员会委员
中国抗癌协会肺癌专业委员会常务委员
中国医师学会肿瘤分会常务委员
中国老年协会肿瘤专业委员会执行委员

ALESIA研究在亚洲ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者中头对头比较了阿来替尼和克唑替尼的安全性和疗效，研究达到主要终点，与全球ALEX研究结果一致，研究者评估的无进展生存（PFS），阿来替尼显著优于克唑替尼。此外，在其他终点评估上，如独立评估委员会（IRC）评估的PFS、至中枢神经系统（CNS）进展时间、客观缓解率（ORR）、疾病缓解持续时间（DOR）、CNS ORR和总生存时间（OS），阿来替尼组亦显著更优。安全性分析显示，尽管阿来替尼的治疗周期更长，但阿来替尼耐受性和安全性优于克唑替尼。ALESIA研究进一步确立了阿来替尼作为ALK阳性NSCLC患者的一线治疗地位。

ALESIA研究关键结果

ALK阳性的患者占NSCLC患者的5%，东西方NSCLC患者中，ALK阳性患者比例相当。本研究是第一个随机Ⅲ期研究，仅招募亚裔人群，对比阿来替尼（600mg，bid）和克唑替尼用于ALK阳性的NSCLC患者。ALESIA研究与全球Ⅲ期ALEX研究一致，旨在评估阿来替尼对比克唑替尼的无进展生存（PFS）获益。ALESIA研究在中国、韩国、泰国21个研究中心入组，要求患者为亚裔人群，年龄18岁或以上，ALK阳性的NSCLC，随机2∶1分配接受阿来替尼(600 mg)或克唑替尼(250 mg)治疗。分层因素包括ECOG PS评分和基线的CNS转移。允许无症状的CNS转移患者入组。主要研究终点为研究者评估的PFS。主要的疗效分析人群为意向性人群（ITT人群），定义为所有随机的患者。主要的安全性分析人群定义为至少接受过1次研究药物治疗的患者。

图1 ALESIA研究设计

2016年8月3日至2017年5月16日，共187例患者参与随机，其中125例患者分配接受阿来替尼治疗，62例接受克唑替尼治疗。阿来替尼组和克唑替尼组的中位随访时间分别为16.2个月(IQR 13.7~17.6个月)和15.0个月(IQR 12.5~17.3个月)。研究者评估的PFS显示，阿来替尼组显著优于克唑替尼组（HR=0.22, 95% CI 0.13~0.38; P＜0.0001）,中位PFS分别为NR 和11.1个月。独立评估委员会评估的PFS也观察到阿来替尼组显著优于克唑替尼组（HR=0.37, 95% CI 0.22~0.61; P<0.0001）。PFS亚组分析观察到与总体人群一致的结果，其中基线合并CNS转移的患者，从阿来替尼组治疗中获益更显著（HR=0.11, 95%CI 0.05~0.28）。

图2 研究者评估的PFS及亚组分析结果

阿来替尼组中，获得客观缓解的患者占91%（114/125），克唑替尼组占77%（48/62），两组的DOR对比显示阿来替尼组也显著优于克唑替尼组，mDOR 分别为NR和9.3个月（HR=0.22, 95% CI 0.12~0.40; P<0.0001。此外，阿来替尼对比克唑替尼还可以显著降低至CNS进展风险，HR=0.14（95%CI 0.06~0.30）；在基线合并可测量或不可测量CNS病灶的患者中，阿来替尼组取得CNS客观缓解的患者比例更高，两组分别为73%（32/44）和22%（5/23）。

图3 两组至CNS进展风险对比

安全性分析显示，尽管阿来替尼治疗的时间长于克唑替尼（中位治疗时间分别为14.7个月和12.6个月），但阿来替尼组出现3~5度不良事件(36/125 [29%] vs 30/62 [48%]) 或严重不良事件(19/125[15%] vs 16/62 [26%])的患者比例更低。

从整体疗效、颅内疗效和耐受性角度分析，阿来替尼均是ALK阳性NSCLC一线治疗优选

全球范围内，目前已经有3个ALK抑制剂获批用于ALK阳性NSCLC一线治疗，分别为克唑替尼、阿来替尼和塞瑞替尼，谁才是一线治疗的优选呢？以下将从整体疗效、特殊疗效和耐受性角度三个方面展开对比。ALEX和ALESIA研究均在ALK阳性NSCLC患者中头对头比较了克唑替尼和阿来替尼一线治疗，ASCEND-4研究在ALK阳性NSCLC患者中头对头比较了塞瑞替尼对比含铂双药化疗，三项研究为我们提供了三个药物一线治疗的疗效和安全性数据。首先，在整体疗效ORR、PFS和OS的分析上，ALEX研究中阿来替尼取得了靶向药物最长的mPFS，达到34.8个月，目前ALESIA研究中，阿来替尼的PFS数据尚未成熟；与之相比，克唑替尼在ALEX和ALESIA研究中的mPFS较为稳定，均为11.1个月。横向对比，塞瑞替尼在ASCEND-4研究中的mPFS较克唑替尼稍长，为16.8个月。ORR分析上，单纯从数值上比较，阿来替尼的ORR更高。因此，在整体疗效评估上，阿来替尼是目前一线治疗中ORR和PFS是最好的药物（对比总结见表1），目前ALEX和ALESIA研究的OS数据均未成熟，值得期待。

表1 三个ALK-TKI药物的整体疗效比较

其次，在颅内疗效对比上，ALEX研究显示，对于基线合并脑转移的患者，阿来替尼组的疗效显著优于克唑替尼，mPFS分别为27.7 个月和7.4个月；ORR分别为81%和50%；ALESIA研究中也观察到相似的结果。此外，无论患者基线有无合并脑转移，阿来替尼均能显著延缓脑转移发生率，对于脑转移有保护和预防的作用。在ASCEND-4研究中，塞瑞替尼治疗基线合并脑转移的患者，mPFS为10.7个月，ORR为72.7%。三个药物对脑转移病灶疗效的横向对比总结见表2，在脑部病灶疗效比较上，阿来替尼＞塞瑞替尼＞克唑替尼。

表2 三个ALK-TKI药物脑转移病灶疗效比较

最后，从安全性角度而言，在ALEX研究中，阿来替尼对比克唑替尼显示出更优的安全性，即使中位给药时间最长，但3~4度不良事件（AE）和停药的患者比例更低。而在ASCEND-4研究中，塞瑞替尼的安全性甚至差于化疗，因不良反应事件导致剂量调整和中断的患者比例较高。3个药物的安全性对比总结见表3，在整体耐受性评估上，阿来替尼作为使用最长的药物，具有更优异的安全性。

表3 三个ALK-TKI药物安全性对比

ALESIA研究改变中国临床实践，阿来替尼将作为ⅠA类推荐用于对于ALK阳性NSCLC一线治疗

2018年8月，基于全球ALEX研究结果，国家药品监督管理局（NMPA）正式批准阿来替尼用于ALK阳性NSCLC一线治疗。ALESIA研究结果的发布，与ALEX研究一致，进一步在中国为主的亚洲人群中确认了阿来替尼600mg bid一线治疗ALK阳性的NSCLC患者的疗效和安全性。这一研究结果的发布，将会改变中国的临床实践。

总结

与ALEX研究结果一致，ALESIA研究进一步确认了阿来替尼600mg bid在亚洲人群一线治疗ALK阳性的NSCLC患者的疗效和安全性，对比目前三个获批用于一线治疗的ALK-TKI药物，阿来替尼无疑是一线治疗的优选。ALESIA研究结果的发布，已经改写中国临床实践。

主要研究者周彩存教授点评：ALESIA研究结果改写中国ALK阳性NSCLC临床实践

ALESIA和ALEX在研究设计和结果上基本一致，ALESIA研究是阿来替尼在中国的注册临床研究，与在日本人群中进行的J-ALEX研究有所差别，ALESIA研究采用的是阿来替尼600mgbid的给药模式，这样的剂量强度下，患者血药浓度可以达到96%，对脑转移效果会更好。从ALESIA研究结果来看，对照组克唑替尼的疗效与既往研究报道相似，mPFS为11个月左右，目前阿来替尼组的PFS数据尚未成熟，有80%的患者还在用药过程当中，两组对比PFS的HR为0.22，与阿来替尼与克唑替尼头对头对比的同类型ALEX及J-ALEX研究数据对比，ALESIA研究中，0.22的HR值更低，数据最好。因此，我们可以预测ALESIA研究中阿来替尼在PFS方面会比其他研究数据更好。IRC（独立评估委员会）的数据，阿来替尼的数据优于克唑替尼，与全球数据相似；缓解率方面，阿来替尼的缓解率比克唑替尼高，两组分别为77.4%和91.2%，相差近15个百分点，P值具有显著性差异，这是非常少见的；反应维持时间，克唑替尼是9.3个月，阿来替尼目前尚未达到，可能会大于20个月。值得一提的是，阿来替尼最大的优势还体现在脑转移疗效：阿来替尼组脑转移患者缓解率达到94%，其中CR患者占到35%，而克唑替尼仅29%。除了表现在近期疗效控制上，阿来替尼对预防或者延缓脑转移效果也非常好，截至2018年9月，阿来替尼组脑转移发生率仅7.4%，而克唑替尼组为35.5%，无论是疾病缓解率，还是脑转移缓解率 ，对比ALEX及J-ALEX研究数据，ALESIA研究缓解率更高，数据更好。最后，在安全性方面ALESIA研究结果与其他研究一致，阿来替尼的用药时间虽然更长，但安全性比克唑替尼要优，总体上看，3～4度不良反应不高。以上结果说明，阿来替尼600mg一线治疗更适合中国为主的亚洲人群，也进一步提示阿来替尼一线治疗对亚洲人群的获益可能更多。

总体而言，阿来替尼无论在疗效还是安全性上，均优于克唑替尼，因此目前NCCN指南已经将其作为ALK阳性NSCLC一线治疗的优选推荐。ALESIA研究结果的发布，则给中国人群一剂有力的强心剂，这一研究结果的发布已改写中国ALK阳性NSCLC的临床实践。

参考文献

1. Zhou C, Kim SW, Reungwetwattana T, et al.Alectinib versus crizotinib in untreated Asian patients with anaplastic lymphoma kinase-positive non-small-cell lung cancer (ALESIA): a randomised phase 3 study[J]. Lancet Respir Med, 2019.

2. Carlson J J, Suh K, Orfanos P, et al. Cost effectiveness of alectinib vs. crizotinib in first-line anaplastic lymphoma kinase-positive advanced non-small-cell lung cancer[J]. Pharmaco Economics, 2018, 36(4): 495-504.

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