靶向siah2泛素连接酶诱导非小细胞肺癌放射增敏及其机制研究

项目名称： 靶向siah2泛素连接酶诱导非小细胞肺癌放射增敏及其机制研究

项目编号： No.81501966

项目类型： 青年科学基金项目

立项/批准年度： 2016

项目学科： 医药、卫生

项目作者： 李玲

作者单位： 复旦大学

项目金额： 18万元

中文摘要： Siah2泛素连接酶是已确认的促癌因子，其能够通过介导底物Sprouty3和脯氨酰羟化酶3的降解而分别促进RAS-ERK和HIF-1α信号通路的活化。基于该两大通路在介导肿瘤放疗耐受中的重要作用，我们设想通过靶向Siah2泛素连接酶以抑RAS-ERK和HIF-1α信号通路的活化，既能够降低肿瘤细胞内在的放射抗性，又可以消弱肿瘤微环境对肿瘤细胞放射敏感性的负影响，最终能够最大限度地提高肿瘤放射治疗的效果。为了验证这一假说，本研究拟用遗传学与药理学手段从细胞水平评价靶向siah2泛素连接酶在诱导非小细胞肺癌放射增敏的效果，并鉴定这种增敏效应的潜在肿瘤细胞选择性；然后进一步用肺癌小鼠移植瘤作为临床前模型，通过结合分子影像技术进一步从体内水平深度研究靶向siah2泛素连接酶诱导肿瘤放射增敏的效果及机制。本项目的完成将为今后临床通过靶向siah2泛素连接酶提高非小细胞肺癌放射治疗的效果提供科学依据。

中文关键词： 肺肿瘤；放射治疗；放射敏感性；放射增敏；E3；泛素连接酶

英文摘要： The RING finger E3 ubiquitin ligase siah2 mediates ubiquitination and degradation of its substrates prolylhydroxylase 3 (PHD3) and sprouty 2 with concomitant effect on HIF-1α availability and activation of Ras-ERK signal transduction pathway. Given the critical involvement of both HIF-1α and Ras-ERK signaling pathways in the mediation of tumor radioresistance, we reasoned that siah2 ubiquitin ligase may serve as a potential radiosensitizing target for the improvement of local therapy in non-small cell lung cancer. To test this hypothesis, we are to determine the effect of siah2 inhibition by genetic (siah2 shRNA) and pharmacologic (Menadione, a small molecule being used in the clinic) approaches on radiosensitization of non-small cell lung cancer using both cell culture and xenograft mouse models. We propose in this study that therapeutically targeting siah2 ubiquitin ligase in our models may improve the radiotherapy for non-small cell lung cancer, offering proof-of-concept evidence for siah2 as a novel radiosensitizing target fot the treatment of the cancer.

英文关键词： Lung tumor;radiotherapy;radiosensitivity;radiosensitization;E3 ubiquitin ligase