神经胶质瘤IDH1基因突变导致P53突变的分子机理研究

项目名称： 神经胶质瘤IDH1基因突变导致P53突变的分子机理研究

项目编号： No.30971485

项目类型： 面上项目

立项/批准年度： 2010

项目学科： 生物科学

项目作者： 赵世民

作者单位： 复旦大学

项目金额： 33万元

中文摘要： 近期大规模基因测序发现神经胶质瘤中异柠檬酸脱氢酶IDH1基因与P53基因同时高突变。我们前期的机理的研究表明，IDH1基因突变产生显性抑制作用使细胞内的IDH1酶活力丢失。细胞内a酮戊二酸水平因此下降，导致厌氧诱导因子HIF1a通路的激活而使肿瘤细胞获得生长优势。我们进一步推论：由于HIF1a蛋白水平的上升，导致大量MDM2蛋白与之结合，因而细胞内可以参与P53泛素化并降解P53的MDM2蛋白减少，细胞内P53蛋白水平升高，P53信号通路因此被激活。被异常激活的P53信号通路促进细胞的生长抑制或凋亡，因此产生对携带P53功能缺失突变的细胞的正选择，最终造成在胶质瘤中存在IDH1基因与P53基因同时高突变的结果。在细胞培养过程中添加可渗透的a酮戊二酸可以逆转这种选择。我们本课题的研究对胶质瘤乃至其他肿瘤的发生机理将提供理论基础,同时为神经胶质瘤的临床治疗提供一种新的治疗手段。

中文关键词： IDH；突变；代谢物；双加氧酶；去甲基化酶

英文摘要：

英文关键词： IDH；Mutation；metabolites；dioxygenases；demethylation