新型Btk小分子抑制剂抗B细胞淋巴瘤作用机制研究

项目名称： 新型Btk小分子抑制剂抗B细胞淋巴瘤作用机制研究

项目编号： No.81470368

项目类型： 面上项目

立项/批准年度： 2015

项目学科： 医药、卫生

项目作者： 朱军

作者单位： 北京大学

项目金额： 80万元

中文摘要： 在B细胞淋巴瘤发病机制研究领域，BCR信号传导通路的作用日益受到关注，持续异常活化BCR信号传导通路被认为与B-NHL肿瘤细胞存活及恶性增殖相关，因此对该活化通路的有效抑制与调控将成为B-NHL治疗的新方向。针对BCR信号通路中布鲁顿酪氨酸激酶（Btk）所开发的小分子抑制剂Ibrutinib（PCI-32765）已在多种类型B-NHL中显示出良好的临床治疗效果。目前我们已合成并筛选出较Ibrutinib与靶标亲和力更强，且选择性更高的新一代Btk小分子抑制剂-PLS化合物。在前期的研究结果中，该化合物在多种B-NHL细胞系及SCID荷瘤小鼠模型中已展现出较Ibrutinib更强的抗淋巴瘤增殖的效果。为了将PLS小分子靶向药物尽快推进至临床试验研究阶段，在本课题中我们主要将开展其具体抗肿瘤作用机制及动物模型体内药代动力学（PK）、药效学（PD）及安全性的相关研究工作。

中文关键词： C16_淋巴瘤；布鲁顿酪氨酸激酶；靶向治疗

英文摘要： The Bruton's tyrosine kinase (Btk) pathway is a downstream mediator of the B-cell receptor (BCR) pathway, which is crucial in B-cell production and maintenance, and a potential therapeutic target. The constitutive activation of this pathway plays a significant role in proliferation and survival in B-cell NHL. The Btk inhibitor ibrutinib already showed its potential anti-tumor ability toward B-NHL in vitro and in clinical trials. Recently we discoveried a novel Btk inhibitor PLS-123, which have already demonstrated a significant anti-tumor effect in vitro and the mice xenograft model. In order to develop PLS series of targeted drugs into clinical trial stage, we are trying to figure out the possible anti-tumor mechanism, pharmacokinetics, pharmacodynamics of this novel Btk inhibitor in vitro and in vivo.

英文关键词： Lymphoma;BTK;Target Cancer Therapy