新型喜树碱衍生物MONCPT对肿瘤细胞周期调控的深入研究

项目名称： 新型喜树碱衍生物MONCPT对肿瘤细胞周期调控的深入研究

项目编号： No.30801406

项目类型： 青年科学基金项目

立项/批准年度： 2009

项目学科： 武器工业

项目作者： 朱虹

作者单位： 浙江大学

项目金额： 19万元

中文摘要： 我们发现新型喜树碱衍生物MONCPT对荷人非小细胞肺癌A549和前列腺癌PC3的裸小鼠实验治愈率接近100%，并与其它上市喜树碱药物相比有毒性低和疗效高的特点。MONCPT除抑制DNA拓扑异构酶I外，存在新的抗肿瘤靶点。本项目在已完成的作用机制基础上对MONCPT调控肿瘤细胞周期分子药理机制作深入研究1）细胞周期蛋白调控次序，包括pRb，CDK7/CyclinH，CDK11/cyclinL,CDK1, 2, 4/CyclinB,A,E,D，和他们的磷酸化次序；2）激活MAPK通路（ERK1/2，p38,c-fos）与细胞周期调节的关系；3）激活PI3通路与细胞周期调节的关系等。本研究将深入探讨MONCPT调控细胞周期作用机制，力求发现这类喜树碱衍生物新作用机制，为开发和筛选新药提供新的作用靶点。

中文关键词： 非小细胞肺癌；抗肿瘤；喜树碱衍生物；细胞周期蛋白调控；前列腺癌

英文摘要： In our preliminary studies, MONCPT exhibited more significant anti-tumor activities on A549 and PC3 nude mice xenografted models, and less toxicity comparing to its analogues which have been approved for clinical therapy. In addition to Topoisomerase I, MONCPT may target other molecules in the tumor cells. The aim of this project is to study the underlying mechanisms of the cancer cell cycle progression regulated by MONCPT. 1) The regulation of cyclins and CDKs, including pRb, CDK7/cyclinH, CDK11/cyclinL,CDK1, 2, 4/CyclinB, A, E, D. 2) The activation of MAPK pathway (ERK1/2, p38 and c-fos) and the relationship with cell cycle regulation. 3) The relationship between PI3K pathway and the cell cycle regulation. The current study will investigated the mechanism by which MONCPT induce cell cycle arrest, try to find new mechanisms of action of CPT derivates, thus provide the potential target for the the discovery and development of drug.

英文关键词： non-small cell lung cancer; anti-tumor; CPT derivates; cell cycle regulation; prostate cancer