TNF-α协调造血干细胞和骨髓再生｜“小柯”论文速递
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新加坡南洋理工大学Yun Xia、Jia Nee Foo和美国Salk研究所Juan Carlos Izpisua Belmonte合作建立了一个高效且灵活的分化方法，将人多能干细胞分化为3D的肾脏类器官。
这些肾脏类器官具有肾单位状的分段结构，并且有丰富的De novo血管网络。2019年9月出版的《细胞—干细胞》发表了这项成果。
研究人员建立了一个多功能的方法，用于生成含有血管的三维（3D）肾脏类器官。
研究者采用动态调节WNT信号传导来控制近端与远端肾单位节段的相对比例，产生相关水平的血管内皮生长因子A（VEGFA）以定义驻留的血管网络。
通过单细胞RNA测序确定了肾单位祖细胞作为肾血管的潜在来源。这些肾脏类器官在植入后经历进一步的结构和功能成熟。
使用这个肾脏类器官平台，研究者建立了常染色体隐性多囊肾病（ARPKD）的体外模型，其囊性表型可通过基因校正或药物治疗有效预防。
该研究为研究人类肾脏发育，模拟疾病发病机制以及进行患者特异性药物验证提供了新途径。
据了解，人类多能干细胞衍生的肾脏类器官重塑了肾脏发育过程和组织结构，但其含有内在的局限性，例如缺乏血管管系统和功能性，这极大地妨碍了它们的应用。
相关论文信息：
https://www.cell.com/cell-stem-cell/fulltext/S1934-5909(19)30273-5
英国剑桥大学Simón Méndez-Ferrer团队发现了骨髓造血干细胞（HSC）生态位的重塑，在早衰或者生理衰老过程中促进骨髓（BM）细胞的扩增机制。该研究于2019年9月发表在《细胞—干细胞》上。
研究发现BM微环境促进过早衰或者生理衰老人群的骨髓细胞生成。在生理衰老期间，支持造血干细胞（HSC）的壁龛在骨附近减少但从远处扩增。
增加的BM中去神经支配的去甲肾上腺素促进β2-肾上腺素能受体（AR）-白细胞介素-6依赖的巨核细胞生成。β3-AR-Nos1活性降低与骨内膜细胞减少，和巨核细胞与窦状隙的附着有关。
然而，用β3-AR激动剂长期治疗早衰小鼠可减少早期骨髓和HSC扩增，并恢复HSC与巨核细胞的近端关联。
因此，BM龛的正常衰老或者早衰促进骨髓扩增，并且可以通过靶向微环境来改善。
研究人员表示，存在于BM中的HSC虽然在衰老期间累积但在功能上是受损的。然而，HSC-内在和外在衰老机制仍然存在争议。巨核细胞促进邻近HSC的静止。
尽管如此，在病理或者自然衰老过程中，巨核细胞与HSC是否发生相互作用变化尚不清楚。Hutchinson-Gilford早衰综合征可以概括出生理性衰老的特征，但这些特征是否由干细胞或生态位细胞改变引起，尚不清楚。
相关论文信息：
https://www.cell.com/cell-stem-cell/fulltext/S1934-5909(19)30271-1
英国威康桑格研究所Philip H. Jones小组在研究中取得进展。他们发现通过操控氧化还原，能够在正常食管中去除p53突变细胞。这一研究成果2019年9月发表在国际学术期刊《细胞—干细胞》上。
研究人员推测，改变对突变细胞群的选择压力可能导致它们增多或减少。
研究人员通过测试低剂量电离辐射（LDIR）引起的氧化应激对转基因小鼠食道中的野生型和p53突变细胞的影响来检验该假设。
研究人员发现LDIR导致野生型细胞停止增殖和分化。p53突变细胞对LDIR不敏感，并且在暴露后超越野生型细胞。
值得注意的是，抗氧化剂治疗和LDIR的结合能够逆转这种作用，从而促进野生型细胞增殖和p53突变体分化，进而减少p53突变群体。
因此，p53突变细胞可以通过调控氧化还原使其从正常食管中减少，这表明外部干预可用于改变衰老组织的突变情况。
据悉，随着人类年龄的增长，正常组织（如食管上皮）成为突变克隆的拼凑物。一些突变在正选择下，得到超过野生型细胞竞争优势。
相关论文信息：
https://www.cell.com/cell-stem-cell/fulltext/S1934-5909(19)30275-9
美国哥伦比亚大学欧文医学中心Emmanuelle Passegué研究组的最新研究，揭示了肿瘤坏死因子α（TNF-α）协调造血干细胞（HSC）生存和骨髓再生机制。相关论文于2019年9月发表在《细胞—干细胞》上。
研究发现TNF-α对HSC和祖细胞的作用不同，促进造血清除和再生。
研究人员表示，在诱导骨髓祖细胞凋亡的同时，TNF-α通过激活强大且特异性的p65-核因子κB（NF-κB）依赖性基因程序来促进HSC存活和骨髓分化。
该程序主要阻止坏死性死亡而不是细胞凋亡，诱导免疫调节功能，并将HSC用于骨髓细胞生产。
这些TNF-α驱动的机制对HSC对炎症应激的应答至关重要，但也在老年和恶性HSC中被劫持。
研究结果揭示了几种TNF-α介导的HSC独特的促存活机制，突出了坏死作用在HSC杀伤中的重要作用，并确立了TNF-α是HSC的主要促存活和促再生因子。
据了解，炎症通过受损细胞的清除和干细胞活化来协调组织再生。HSC在炎症应激下存活，可以杀死其他血细胞，但这种作用背后的机制仍然知之甚少。
相关论文信息：
https://www.cell.com/cell-stem-cell/fulltext/S1934-5909(19)30223-1
韩国庆北科技大学Jong Kyoung Kim以及英国剑桥大学Bon-Kyoung Koo、Benjamin D. Simons团队合作，发现了成年人胃峡部干细胞的特性和动力学。相关论文2019年9月发表在《细胞—干细胞》上。
基于无偏倚的遗传标记和生物物理模型，研究显示，腺体被划分为两个独立的区域，缓慢循环的干细胞区域维持基部；活跃循环的干细胞区域，通过“间断的”中性漂移动力学过程维持坑-峡部-颈部区域。
基于Stmn1和Ki67表达的独立谱系示踪证实，快速循环的峡部干细胞（IsthSCs）维持了坑-峡部-颈部区域。
最后，单细胞RNA测序(RNA-seq)分析用于定义单个循环IsthSC群体的分子特性和谱系关系。这些结果确定了IsthSCs的特性和功能。
据介绍，胃体上皮是胃肠道最厚的部分并且快速更新换代。
目前已有几种用于峡部和基部区域的胃体干细胞的标记物，然而，峡部干细胞(IsthSCs)的特性和不同干细胞群之间的相互作用仍然存在争议。
相关论文信息：
https://www.cell.com/cell-stem-cell/fulltext/S1934-5909(19)30306-6
英国剑桥大学José C.R. Silva研究团队发现了不同的分子轨迹会聚，诱导细胞原始多能性。相关论文发表在2019年9月出版的《细胞—干细胞》上。
研究通过转录和机制上不同的途径，获得原始多能性干细胞。
从植入外胚层干细胞（EpiSCs）开始，一种途径在原始多能性诱导之前进入中胚层状态，而另一种途径短暂地模拟早期内部细胞团，并相应地获得更大的发育潜力。
这些途径利用不同的信号传导网络和转录因子，但随后汇聚于相同的原始终点，在身份转变的潜在机制中显示出令人惊讶的灵活性，并表明原始多能性是能被多种因素诱导的状态。
通过精确表达Oct4作为一个统一的、主要的和充分的特征，来协调这些途径差异。
研究表明，这种“转换因子”的微调调控提供了多维获取原始多能性的途径，为理解细胞身份转换提供了一个概念框架。
研究人员表示，了解细胞身份转变是如何发生的，以及相同的起始状态和结束状态之间是否存在多条路径，是被广泛关注的问题。
相关论文信息：
https://www.cell.com/cell-stem-cell/fulltext/S1934-5909(19)30307-8
近日，美国斯坦福大学医学院Joanna Wysocka及其研究团队揭示了单一氨基酸的改变，是H2A.Z蛋白在人类综合征中发挥独特作用的原因。相关论文发表在2019年9月5日出版的《细胞》上。
研究人员发现Floating-Harbor综合征（FHS）相关的突变导致了SRCAP核定位的丧失，改变了人类体外模型和非洲爪蟾胚胎中的神经嵴基因程序，并导致了颅面缺陷。
这些缺陷由两种H2A.Z亚型中的一种介导，即H2A.Z.2，其敲低能够模拟FHS表型，而其过表达则能够挽救FHS表型。
H2A.Z.2的选择性拯救由H2A.Z亚型S38/T38之间的三个氨基酸差异之一所赋予。
研究人员进一步发现H2A.Z.1和H2A.Z.2基因组富集模式在质量上相似，但在数量上不同，H2A.Z.2掺入富含AT的增强子并且其相关基因的表达均对SRCAP截短敏感。
总而言之，这些研究结果阐明了人类综合症的潜在机制，并揭示了H2A.Z亚型在发育过程中的选择性功能。
研究人员表示，FHS的发展由SRCAP基因中的杂合截短突变引起；SRCAP是编码染色质重塑复合物的基因，其介导组蛋白变体H2A.Z的掺入。
相关论文信息：
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(19)30890-6
新加坡基因组研究所Jonathan Göke研究组通过对大量癌症转录组分析，发现了替代启动子的普遍调控机制。该研究于2019年9月5日发表于国际学术期刊《细胞》。
研究人员利用来自18,468个癌症和正常样品的RNA-seq数据进行活性启动子的推断，证明替代启动子是特定背景下转录调节的主要调控者。
研究者发现启动子在组织，不同癌症类型和患者中失调，影响了已知的癌症基因和新的候选基因。
对于具有独立调节启动子的基因，研究证明启动子活性提供了比基因表达更准确的患者存活预测指标。
该研究表明，活跃启动子的动态变化塑造了癌症转录组，为进一步探索调节机制与癌症转录异常的相互作用开辟了新的思路。
据介绍，大多数人类蛋白质编码基因受多种不同启动子的调控，这表明启动子的选择与其转录水平同样重要。
然而，尽管全基因组转录的改变被认为是癌症的一个决定性特征，但替代启动子的功能仍然未知。
相关论文信息：
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(19)30906-7
瑞士弗瑞士里德里希·米舍尔生物医学研究所Marc Bühler、Lucas J.T. Kaaij、Fabio Mohn等研究人员发现，ChAHP复合物在SINE扩增来源的CTCF位点抵消染色质环化。2019年9月5日，国际知名学术期刊《细胞》发表了这一成果。
研究人员发现ChAHP复合物（由CHD4、ADNP、HP1组成）与CTCF竞争一组共同的结合模体。
在Adnp基因敲除细胞中，在通常由ChAHP结合的位点处形成新的绝缘区域，而近端经典边界则被削弱。
这些数据揭示了CTCF介导的DNA环化由不同的锌指蛋白复合物调节。
值得注意的是，ChAHP结合的位置主要位于较少分化的SINE B2转座元件中。
这表明ChAHP维持进化上保守的空间染色质组织是通过缓冲经过SINE扩增出现的新型CTCF结合位点来实现的。
研究人员表示，CCCTC结合因子（CTCF）和cohesin是三维染色质组织的关键参与者。
由CTCF划分的拓扑相关结构域（TAD）在物种之间非常保守，尽管全基因组CTCF结合在转座子介导的模体扩增后基本上变得不同。
因此，CTCF共有模体不能很好地预测TAD，并且其他因子必须调节CTCF结合以及随后的TAD形成。
相关论文信息：
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(19)30895-5
更多内容详见科学网小柯机器人频道
合作事宜：market@stimes.cn
投稿事宜：tougao@stimes.cn
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