【1785】【JCO】驱动基因野生型老年NSCLC患者，单药化疗仍然是优选的一线方案

2018 年 7 月 24 日 肿瘤资讯

编译：肿瘤资讯编辑部

来源：肿瘤资讯

超过1/3的肺癌患者为老年患者，且诊断时多为晚期。目前，对于驱动基因野生型的老年晚期NSCLC患者，推荐的标准的一线治疗方案为单药化疗。一些早期的研究提示，联合铂类有望进一步提高疗效。基于此，研究者发起了MILES-3和MILES-4研究，评估单药化疗 vs 含铂双药化疗用于老年晚期NSCLC患者的疗效和安全性。近期，MILES-3和MILES-4研究汇总分析的结果在《JCO》发表。

背景

NSCLC是全球发病率和死亡率最高的肿瘤。超过1/3的的肺癌患者诊断时年龄为70岁以上，且大多数的老年患者诊断时为转移性疾病。对于这些患者，基于ELVIS和MILES研究的结果，单药吉西他滨或长春瑞滨是长期以来的标准治疗方案。2011年，Quoix等的研究对比了每月1次卡铂联合每周7次紫杉醇对比单药吉西他滨或长春瑞滨用于老年晚期NSCLC患者的一线治疗。这一联合方案可以改善患者的OS，但也引发了更高的毒性，因毒性死亡的患者比例两组分别为4.4% vs 1.3%。基于安全性的考量，严重影响了临床实践中这一联合方案的使用。

即使在精准医学时代，排除15-20%EGFR突变或ALK阳性的患者，以及25-30%PD-L1阳性的患者，联合顺铂的双药化疗仍然是大多数晚期NSCLC患者的标准治疗方案。然而，对于顺铂可能带来威胁生命的毒性，其在老年人群中的耐受性和可行性仍值得考量。在两个I/II期研究（MILES-2P，顺铂联合吉西他滨或长春瑞滨用于老年晚期NSCLC治疗）中，研究中发现顺铂60mg/m2联合吉西他滨的方案是可行的，值得进行III期研究对比。

基于这一研究基础，研究者进行了2项随机研究，MILES-3和MILES-4，以评估在单药化疗的基础上联合顺铂是否可以延长不伴EGFR突变的老年晚期NSCLC患者的OS。在MILES-3研究中，顺铂联合吉西他滨与吉西他滨单药治疗对比，用于任何组织学类型的NSCLC。MILE-4研究中，对比了吉西他滨或培美曲塞单药 vs 吉西他滨或培美曲塞联合顺铂用于非鳞NSCLC，基于既往的研究假设，培美曲塞相比于吉西他滨用于非鳞癌患者更为有效，且毒性更低。这两项研究均因入组太慢而提前终止，但联合分析可以让研究中合理的评估，对于这类患者，是否应该联合顺铂。

方法

MILES-3和MILES-4研究分别入组了初治晚期NSCLC，其中MILES-3研究入组所有组织学类型的NSCLC患者，MILES-4研究仅入组非鳞癌患者。要求所有入组患者有可测量病灶，年龄70岁或以上，ECOG PS 0-1分，预期生存时间>3个月，有足够的器官功能。MILES-3和MILES-4研究均为开放的多中心随机III期研究。在MILES-3研究中，患者随机1:1分配接受吉西他滨，d1，8天用药，q3w或顺铂d1联合吉西他滨d1，8天用药，q3w治疗。在MILES-4研究中，患者随机1:1:1:1分配接受治疗。A组患者接受吉西他滨d1，8天，q3w治疗6个周期；B组患者接受吉西他滨d1，8，顺铂d1，q3w治疗6个周期；C组患者接受培美曲塞，d1，q3w，6个周期；D组患者接受培美曲塞联合顺铂治疗，q3w，6个周期。MILES-3研究的分层因素包括治疗中心，PS评分（0 vs 1分），肿瘤分期（IIIB vs IV）和组织学类型（鳞癌 vs 非鳞癌）；MILES-4研究分层因素包括治疗中心，PS评分（0 vs 1分），肿瘤分期（IIIB vs IV）和性别。两个研究的主要终点均为OS，定义为随机至患者死亡时间。其他次要终点包括PFS，ORR，毒性和QOL。

结果

2011年3月31日至2015年8月5日，两个研究共入组531例患者，其中MILES-3和MILES-4研究分别入组299例和232例。总体而言，268例患者随机分配接受吉西他滨或培美曲塞单药治疗，263例患者分配接受吉西他滨或培美曲塞联合顺铂治疗，见下图1. 所有入组患者均纳入生存分析，各组患者的基线特征均衡，合并症患者比例也均衡，超过一半的患者有高血压，30%的患者合并慢阻肺。单药治疗组和联合治疗组分别有3例和6例患者要求出组，未开始过研究药物治疗。单药治疗和联合治疗组分别有3例和6例患者组开始治疗前死亡。因此最终单药组和和联合组分别有262例和251例患者纳入疗效和安全性分析。

图1. 研究入组流程图

治疗依从性评估

大多数的患者接受了吉西他滨单药（78.3%）或联合顺铂（77.9%）治疗。单药治疗和联合铂类治疗的中位治疗周期分别为3和4个。单药组和联合组分别有89例（34.0%）和102例（40.6%）完成了既定的研究计划；分别有16例（6.1%）和30例（11.7%）患者因为毒性或拒绝而停止研究治疗。

主要研究终点分析

两项研究的最后截止时间为2016年11月22日，中位随访时间为24个月。总体而言，共384例患者死亡，单药组和联合组分别为200例和184例，mOS分别为7.5 vs 9.6个月，HR 0.86（95%CI：0.70-1.05；P=0.14），见下图2A。亚组分析的结果一致，见下图3.

次要研究终点PFS分析

共448例患者达到PFS终点，单药组和联合组分别为232和216例，两组的mPFS分别为3.0 vs 4.6个月，HR 0.76（95%CI 0.63-0.92；P=0.006），见下图2B。根据RECIST标准，单药组和联合组的ORR分别为8.5%（22/260）和15.5%（38/246），P=0.02。

图2. 单药化疗和联合化疗的PFS和OS对比

图3.各亚组患者的OS对比

安全性分析

接受顺铂联合治疗的患者观察到显著更高的血液学和神经毒性，口腔炎，恶心和呕吐，且合并更严重的血小板减低，白细胞减低，中性粒细胞减低，粒缺性发热，乏力和厌食。单药治疗组中，发热和ALT/AST升高的患者比例更高。单药治疗组和联合组分别有3例（1.1%）和2例（0.7%）患者因毒性死亡。

生活质量分析

第1和2个周期后评估，联合顺铂组患者总的健康状态无改善。QOL改善至少10分的患者，单药组和联合组的患者比例分别为39.3%（77/197）和37.2%（61/164），P=0.80，见下图4.

图4. 第1和2个周期后患者的总体健康评分状态变化

结论和讨论

对于老年晚期NSCLC患者，在单药化疗的基础上联合顺铂并不能显著延长OS，且未能改善患者的总体健康状态。基于这一研究结果，在临床实践中，对于老年患者的一线化疗，联合方案不应该被推荐作为首选。这一研究结果进一步支持了目前ESMO指南中针对老年患者的治疗模式，标准的治疗方案应该为单药化疗，在部分选择性的患者中可以考虑联合卡铂，但应关注潜在的毒性。

参考文献

Cisplatin-Based First-Line Treatment of Elderly Patients With Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer: Joint Analysis of MILES-3 and MILES-4 Phase III Trials. J Clin Oncol. 2018 Jul 20:JCO2017768390.

责任编辑：肿瘤资讯-贾老师

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