NUDT16L1通过53BP1调控DNA损伤应答和抑制肿瘤发生的分子机制

项目名称： NUDT16L1通过53BP1调控DNA损伤应答和抑制肿瘤发生的分子机制

项目编号： No.81472619

项目类型： 面上项目

立项/批准年度： 2015

项目学科： 医药、卫生

项目作者： 吴家雪

作者单位： 复旦大学

项目金额： 72万元

中文摘要： 53BP1是一个重要的DNA损伤应答因子，在维持基因组稳定性和抑制肿瘤发生中起关键作用。53BP1参与DNA损伤应答的分子机制比较清楚，但关于53BP1蛋白稳定性的调节机制不清楚。我们发现NUDT16L1与53BP1相互作用，而这种相互作用依赖于NUDT16L1的R107甲基化修饰与53BP1的TUDOR结构域的结合，且被DNA损伤所抑制；精氨酸甲基化酶PRMT5与NUDT16L1形成复合物，可能催化NUDT16L1的甲基化并调控其与53BP1相互作用；更加重要的是，这种相互作用可能在正常生理状况下对53BP1蛋白稳定性起重要作用。本课题拟在此基础上，阐明PRMT5调控NUDT16L1甲基化的分子机制及意义；NUDT16L1与53BP1相互作用的分子机制及意义；并研究NUDT16L1在DNA损伤应答和肿瘤发生中的功能，为阐明53BP1参与DNA损伤应答和抑制肿瘤发生的分子机制提供新的思路。

中文关键词： C25_其它肿瘤；NUDT16L1；53BP1；肿瘤发生；DNA损伤应答

英文摘要： 53BP1 is an important regulator of DNA damage response, and plays a critical role in maintaining genomic stability and suppressing tumorigenesis. The molecular mechanism of 53BP1 participating in DNA damage response is well established. However the regulation of 53BP1, especially the protein stability of 53BP1 is unclear. Recently, we found NUDT16L1 interacts with 53BP1, and the interaction is depended on the R107 methylation of NUDT16L1 association with the TUDOR domain of 53BP1. We also found the Arginine methyltransferase PRMT5 forms a complex with NUDT16L1, and may regulate the methylation of NUDT16L1 and its interaction with 53BP1. More important, we found NUDT16L1 can regulate the stability of 53BP1 at physiologic condition. Based on these results, we will further investigate the molecular mechanism of PRMT5 regulating methylation of NUDT16L1, the molecular mechanism and physiologic significance of the interaction between NUDT16L1 and 53BP1, and demonstrate the role of NUDT16L1 in DNA damage response and tumorigenesis.

英文关键词： other tumors;NUDT16L1;53BP1;tumorigenesis;DNA damage response