基于自噬途径探讨mTOR抑制剂对环孢素A肾毒性的双向作用机制

项目名称： 基于自噬途径探讨mTOR抑制剂对环孢素A肾毒性的双向作用机制

项目编号： No.81402942

项目类型： 青年科学基金项目

立项/批准年度： 2014

项目学科： 医药、卫生

项目作者： 王晓星

作者单位： 中日友好医院

项目金额： 23万元

中文摘要： 环孢素A(CsA)慢性肾毒性是影响移植物长期存活率的重要因素之一，寻找优化的免疫抑制治疗方案成为必然的发展趋势，哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂(mTORi)即是实现小剂量CsA安全用药的最佳候选。然而，mTORi与CsA联合给药方案一直处于临床探索中，尤其是合并用药或转换给药方案的时机能够直接引起肾功能改善或恶化，其具体作用机制尚不明确。基于已有研究我们认为自噬失衡可能是CsA与mTORi合并用药造成肾毒性加剧的重要分子机制之一。本项目拟通过建立CsA诱导大鼠慢性肾毒性模型，考察肾脏病变进程以及自噬活性的时间依赖性变化。进一步考察不同时间点合并使用mTORi对肾脏毒性或保护作用是否依赖于给药时间和自噬活性，并比较两种mTORi的作用差异，以尿代谢轮廓为主要研究对象建立与疾病进展和不同给药方案的相关性，为临床用药寻找潜在的生物标识分子，为mTORi的选择和给药时机提供依据。

中文关键词： 环孢素；西罗莫司；肾毒性；自噬；

英文摘要： The clinical utilization of cyclosporine (CsA), although the backbone of anti-rejection therapies, is quite limited by its nephrotoxicity. The inhibitor of mammalian target of rapamycin (mTORi) has been the best candidate to combine with or eliminate of C

英文关键词： cyclosporine； sirolimus；nephrotoxicity；autophagy；