芳腙基取代的杂环并嘧啶类PI3K/mTOR双重抑制剂的设计、合成与抗肿瘤活性研究

项目名称： 芳腙基取代的杂环并嘧啶类PI3K/mTOR双重抑制剂的设计、合成与抗肿瘤活性研究

项目编号： No.81460527

项目类型： 地区科学基金项目

立项/批准年度： 2015

项目学科： 医药、卫生

项目作者： 朱五福

作者单位： 江西科技师范大学

项目金额： 52万元

中文摘要： PI3K-Akt-mTOR信号通路在肿瘤细胞生长、增殖、侵袭和转移过程中发挥着重要的作用。开发基于该通路的PI3K/mTOR小分子双重抑制剂已成为抗肿瘤靶向治疗药物研究的热点之一。在本项目前期研究工作中，已经发现了在分子水平和细胞水平上活性较好的2位芳腙基取代的噻吩并嘧啶类PI3K/mTOR双重抑制剂，并总结出了初步的构效关系，其中代表化合物F-44的生物活性已经达到纳摩尔级别。在此基础上，本项目将进一步进行新化合物的设计、合成、活性评价和构效关系研究。通过分析已有化合物的构效关系，结合化合物与PI3K和mTOR 蛋白对接研究结果，对噻吩并嘧啶母核以及2位腙基侧链进行改造，设计新型PI3K/mTOR双重抑制剂组合分子库。通过进一步计算机虚拟筛选、化学合成, 应用分子、细胞和动物模型对化合物进行活性评价，开发出体内外活性显著、选择性强、药代动力学性质优异的PI3K/mTOR双重抑制剂。

中文关键词： PI3K/mTOR抑制剂；杂环并嘧啶；芳腙；抗肿瘤；构效关系

英文摘要： The PI3K-Akt-mTOR signal pathway plays a key role in cell proliferation, migration, survival, and angiogenesis.Developing dual inhibitors of both PI3K and mTOR is one of the research hotspots in molecular targeted therapy for the treatment of human cancer. In our previous research, a series of 2-hydrazinyl-4- morpholinothieno[3,2-d]pyrimidines as PI3K/mTOR inhibitors that demonstrate potent anti-tumor activities were designed and synthesized，and the preliminary structure-activity relationships (SARs) were discussed and summarized. The most promising compound F-44 showed strong anti-tumor activities with IC50 values in the nM range.In continuation of our previous research, further modification, synthesis, biological evaluation and SARs studies of new compounds will be carried out in this project. Through analysising the SARs and the results of docking with PI3 kinase or mTOR protein，a new compound-library will be built with the structural modifications at thienopyrimidine moiety and aryl hydrazonyl groups. After virtual screening，chemical synthesis，and evaluting activity，a series of novel dual PI3K/mTOR inhibitors will be achieved, expected to possess excellent in vitro/in vivo anti-tumor activities and high selectivity with improved pharmacokinetic properties.

英文关键词： PI3K/mTOR inhibitors;Heterocycles-fused pyrimidines;Aryl hydrazon;Anti-tumor;Structure-activity relationships(SARs)