肿瘤大咖齐聚首，共话小细胞肺癌治疗新进展

2018 年 10 月 10 日 肿瘤资讯

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

小细胞肺癌作为一种难治性疾病，进展快、易复发，极大困扰着研究者和患者。近年来，免疫、靶向药物等多项研究在小细胞肺癌领域取得了一定进展，共同引领着小细胞肺癌治疗的新篇章。【肿瘤资讯】有幸邀请到来自华西医院的王永生教授、大连医科大学附属第一医院的刘基巍教授、浙江大学医学院附属邵逸夫医院的潘宏铭教授和河北医科大学第四医院的姜达教授就小细胞肺癌的最新研究进展作一专访。

小细胞肺癌免疫治疗研究进展

王永生教授：近年来，免疫治疗恶性肿瘤开展的如火如荼，在非小细胞肺癌进展较大，但是其在小细胞肺癌领域研究相对较少。研究证实，小细胞肺癌的基因突变率并不低，也就是常说的突变负荷不低，这也给免疫治疗提供了很好的抗原基础。目前，已经有多个免疫治疗药物在小细胞肺癌中进入到II/III期临床研究，并取得了成功。在CheckMate-032研究当中，伊匹单抗联合nivolumab治疗复发小细胞肺癌看到了很好的临床疗效，而KEYNOTE 158和028研究同样显示，帕博利珠单抗治疗可以使患者获得OS和PFS获益。IMpower133研究旨在评估atezolizumab联合化疗一线治疗的临床疗效，该研究目前已有报道达到研究终点，具体研究结果有待于后续报道。

另外，还有针对小细胞肺癌的ADC药物（抗体耦联药物）的相关研究。之前报道针对DLL3的ADC药物II期临床效果很好，但是在III期临床研究却没有看到很好的临床获益。联合治疗是免疫治疗临床研究的主要趋势之一，而该研究是一项单药治疗研究，该药物未来也可以联合其他药物开展进一步研究。

Biomarker是免疫治疗研究的重要一环，而biomarker在小细胞肺癌领域研究还有待于进一步验证。未来需要在PD-L1以及TMB等众多生物标志物方面做更多临床研究来对这一问题进行解答。

安罗替尼治疗小细胞肺癌的II期临床研究解读

刘基巍教授：近30年来，小细胞肺癌的治疗模式并未发生明显改变。直到2011年免疫治疗的兴起，给小细胞肺癌的治疗带来了新希望。程颖教授带领中国肺癌专家团队用中国自主知识产权的抗血管生成药物安罗替尼治疗小细胞肺癌，并在三线及以上治疗中取得重大突破。既往小细胞肺癌的治疗模式以放化疗为主，初始治疗疗效非常好，但由于耐药的出现，导致二线和三线治疗方案选择相对有限。安罗替尼作为新型多靶点小分子TKI药物，主要作用于VEGFR、PDGFR、FGFR以及c-Kit等。程颖教授牵头的这项II期临床研究有诸多亮点。从主要研究终点PFS来看，对照组PFS仅为0.7个月，而试验组PFS达到4.1个月，PFS得到大幅度提高。此外，在疾病控制率方面，对照组DCR为13.2%，而试验组DCR可以达到71.6%，这对于临床试验来说是非常可喜的结果。安罗替尼在小细胞肺癌的治疗方面取得了新突破，希望能更好的指导临床实践。

抗血管生成靶向药物治疗小细胞肺癌的应用前景

潘宏铭教授：刚才王教授和刘教授对小细胞肺癌的最新研究进展做了详细介绍。小细胞肺癌的传统一线、二线治疗模式是化疗，贝伐珠单抗联合化疗在小细胞肺癌治疗的一线二线探索结果都是失败的。推测只针对VEGFR的单靶点抗血管生成药对小细胞肺癌患者不会带来生存获益。而程颖教授主持的这项研究，入组患者为三线或以上的广泛期小细胞肺癌患者， PFS提升了3.4个月，疾病控制率从13%提高到71%，这可能与安罗替尼作用于多个靶点密不可分。安罗替尼既可以作用于VEGFR，也可以作用于PDGFR、FGFR，以及C-Kit。在安全性方面，与NSCLC的相关研究结果相似，并未出现新的不良反应事件。基于以上研究结果，可以考虑在后续研究中进一步评估安罗替尼联合化疗在广泛期小细胞肺癌二线治疗的临床疗效。此外，安罗替尼与PD-1/PD-L1等免疫检查点抑制剂联合是否可以提升疗效，需要进一步探索。我们希望能够尽早开展安罗替尼治疗小细胞肺癌III期临床研究，如果结果为阳性，可以让更多的小细胞肺癌患者从中获益。也希望正大天晴能够站在更高的层面，将中国自主研发的创新型药物推向国际，并拓展安罗替尼的适应症。

小细胞肺癌靶向治疗研究进展

姜达教授：近几十年来，小细胞肺癌传统的治疗模式并未发生明显改变。局限期小细胞肺癌的标准治疗方案为放化疗，而广泛期小细胞肺癌治疗则以化疗为主。目前而言，几乎所有具有突破性意义的治疗方式都会在小细胞肺癌领域有所尝试。除了免疫治疗和抗血管生成靶向治疗外，至少还有两项研究值得研究者关注。第一个是今年ASCO会议发布的PM1183 II期多中心临床研究，研究结果是非常令人欣喜的，复发小细胞肺癌患者ORR可以达到39.3%，OS为11.8个月。这是小细胞肺癌主流治疗方式之外的一个极具亮点的研究。另一项研究是针对DLL3靶点的抗体偶联药物研究，在2016年ASCO会议报道的结果同样令人倍受鼓舞。据统计，小细胞肺癌中约有80%以上患者会表现为DLL3蛋白的高表达，研究结果发现，在整体复发小细胞肺癌患者中，ORR为25%，而对于DLL3高表达的患者，其ORR甚至可以达到55%，疾病控制率为98%。然而，今年3月份公布的三线II期研究结果远远低于预期，总体人群中ORR仅为16%。抗体偶联药物充满着很多挑战和不确定性，不管是设计研发还是临床转化，都会存在很多不确定因素。尽管这一研究结果不尽人意，但大家仍然会给予持续关注。

潘宏铭教授：非小细胞肺癌治疗模式相对比较复杂，创新药物研究层出不穷。近10年来，中国肺癌领域专家对推动非小细胞肺癌治疗进步做出了重要贡献。但是，国内自主创新的药物比较少，主要有凯美纳、安罗替尼等，目前这些药物在I-III期临床研究中均有所涉及。在国家药物研究利好政策的引导下，相信未来创新性研究会越来越多。创新性药物在非小细胞肺癌领域的研究已经取得了非常好的成绩，在小细胞肺癌同样需要开展更多的创新性研究，共同在肺癌研究领域贡献中国专家的智慧。

刘基巍教授：小细胞肺癌发病率呈现逐年上升的趋势，这与吸烟密不可分。从预防角度来看，戒烟对于降低小细胞肺癌的发病率至关重要。小细胞肺癌目前的诊疗现状存在很多困境，举例来说，小细胞肺癌恶性程度高，进展快，使得早期诊断非常困难。小细胞肺癌的治疗主要以化疗为主，多数患者在短期内会发生耐药，但由于小细胞肺癌接受手术治疗的患者非常少，基因检测方面的研究也相对较少，具体的耐药机理尚不清楚。对于发生化疗耐药的患者，是否可以通过再次活检的方式从基因层面来明确化疗耐药机理，还有待于进一步研究证实。目前，美国已经把小细胞肺癌列入难治性疾病行列，并投入了大量的研究经费。2011年以来，免疫治疗的蓬勃发展及基因检测给小细胞肺癌带来了新的机遇，未来能否在识别小细胞肺癌的驱动基因上有突破，这也需要在基因检测方面做大量的工作。此外，小细胞肺癌治疗药物目前有抗血管生成小分子TKI等，如何有效联合抗血管生成药物、免疫治疗和化疗是小细胞肺癌未来研究的方向之一。小细胞肺癌治疗已经进入了一个新的时代，相信后续会有更多的治疗方式出现，从而开辟小细胞肺癌治疗的新领域，给患者带来更多生存获益。

王永生教授：小细胞肺癌有几个明显的特点：第一，进展非常快，倍增时间短；第二，对化疗非常敏感，而最大的难点在于化疗后的耐药和复发；第三，自免疫治疗兴起后，小细胞肺癌领域也做了很多基因检测方面的研究。最初评估基因突变和肿瘤关系的研究发现，那是2009年Nature一篇文章报道，小细胞肺癌存在2万多个基因突变，突变负荷很高。目前研究证实，免疫治疗、化疗等对于小细胞肺癌均有疗效，但是，如何把这些短期疗效转变为长期疗效，是一个非常大的挑战。既然上述治疗方式均有效，如何把这些治疗手段整合起来做一个策略上的优化，是未来小细胞肺癌发展的重要方向之一。举例来讲，尽管伊匹单抗在之前的单药免疫治疗小细胞肺癌研究中是一个失败案例，但伊匹单抗联合nivolumab单抗却显示出明显的生存获益。优化现有治疗手段，使得短期获益转变为长期获益，是小细胞肺癌重要研究方向，任重而道远。

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