蔡建强教授＆梁军教授共话免疫治疗，紧跟肝癌治疗新风向

2019 年 4 月 23 日 肿瘤资讯

2019年4月14日，“CSCO原发性肝癌诊疗指南全国巡讲”在北京成功召开。会议对《CSCO原发性肝癌诊疗指南》进行了详细的解读，通过广泛宣传和推广《CSCO原发性肝癌诊疗指南》，为临床诊疗提供重要的参考依据，推动全国肝癌领域进一步开展临床研究，分享研究成果和切磋实践经验，推动学科发展，提倡规范化综合治疗。会议期间，【肿瘤资讯】有幸邀请到本次会议主席中国医学科学院肿瘤医院的蔡建强教授和北京大学国际医院的梁军教授，就肝癌免疫治疗的进展和前景进行了专访。

大会主席蔡建强教授

蔡建强

主任医师，博士生导师

中国医学科学院肿瘤医院副院长
国家卫生计生委突出贡献中青年专家
中华医学会外科专业委员会委员
中国医促会肝脏肿瘤分会副主任委员兼青委会主任委员
中国医促会健康大数据和数字化医疗分会副主任委员
中国医促会结直肠癌肝转移分会主任委员
中国医促会神经内分泌肿瘤分会荣誉主任委员
中国抗癌协会软组织肉瘤分会副主任委员
中国医师协会整合医学分会肝胆外科专业委员会副主任委员
中国抗癌协会肝癌专业委员会常务委员
中国医师协会外科医师分会肿瘤外科医师委员会副主任委员
中国医师协会肿瘤防治规范化培训常务委员
中国医师协会普外专家委员会委员
中华医学会北京分会外科专业委员会副主任委员
中华医学会北京分会肿瘤专业委员会副主任委员
中华医学会肿瘤学分会肝癌学组委员
中国卫生信息学会名医联盟委员会理事
白求恩医学专家委员会肝胆胰外科专委会第一届委员会名誉主任委员
北京医师协会外科医师分会理事

免疫治疗：肝癌治疗的热点与方向

蔡建强教授：我国肝癌发病率较高，发病例数约占全球总例数的一半以上。跟其他瘤种相比，肝癌的治疗效果较差，一直是肿瘤治疗中的难点。在整个肝癌的治疗探索过程中，我们确实取得了一些令人振奋的成绩，但大部分的临床研究还是处于相对低迷的阶段。由于肝癌分子发病机制复杂，没有确切的治疗靶点，导致了除抗血管生成药物之外的很多肝癌靶向药物研究都以失败告终。免疫治疗自20世纪70年代开始快速发展，可谓是轰轰烈烈，带给我们很多好消息和新启示；2013年，Science 杂志将免疫治疗评为年度十大科学进展之首；2018年，基于免疫检查点阻断疗法，两位科学家获得诺贝尔奖。由此可见，免疫治疗的问世，给恶性肿瘤治疗带来了颠覆性的疗效，免疫治疗的春天即将来临。免疫治疗是目前肝癌系统治疗的一大热点，也是未来肝癌治疗的主要方向。近两年中国的免疫治疗也掀起了一个高潮，而且很多研究都取得了令人兴奋的结果。一系列免疫治疗药物包括纳武利尤单抗和帕博利珠单抗，获美国FDA批准用于晚期肝细胞癌的二线治疗。尽管免疫治疗获批在肝癌领域的应用仅2年时间，但其应用前景已有展现。这次《CSCO原发性肝癌诊疗指南》也将免疫治疗纳入其中，尤其现在的PD-1/PD-L1抑制剂等免疫治疗所获得的成就，在指南中也有所体现。因此，我们对免疫治疗充满期望，也希望其在临床指南和临床实践中能够有所突破。我们也期待免疫治疗在更多临床研究中获得更好的数据，为全球的肝癌治疗研究提供数据，让更多肝癌患者获益。

免疫治疗联合靶向治疗，曙光已现

蔡建强教授：目前的肝癌治疗还是以综合治疗为主，这个模式并没有改变。从历史到现在，恶性肿瘤的综合治疗模式和原发性肝癌的治疗模式很相近。我们非常希望通过单一的方法将恶性肿瘤治愈，但分子水平和基因水平提供的信息显示，肿瘤的微环境很复杂，采用单一的治疗方法效果并很理想，因此，目前仍提倡综合治疗。2018年ASCO会议上公布的帕博利珠单抗和仑伐替尼联合用于晚期肝癌一线治疗的Ⅰb期研究，结果可喜。在纳入疗效分析的26例患者中，1例完全缓解，10例部分缓解，15例疾病稳定，客观缓解率（ORR ）达42.3%，所有患者都达到了缓解或稳定，无进展生存（PFS）达到9.69个月，这是一个令人鼓舞的结果。众所周知，中晚期肝癌的5年生存率很低，大部分患者在2年左右复发，最终走向生命终点。因此，能够使绝大多数患者保持疾病稳定，延长生存期，对于患者意义重大。更为可喜的是2019年AACR又公布了该研究的更新数据，相比于2018年ASCO大会上公布的数据，研究者评价取得客观缓解的患者从11例增加到13例，第三方独立评估委员会通过mRECIST的标准评价完全缓解3例，部分缓解15例，ORR达到了60%，DCR 93.3%。该结果令人兴奋的同时，也让我们看到了免疫联合治疗的前景。最近，仑伐替尼联合帕博利珠单抗治疗肝细胞癌的全球Ⅲ期临床试验LEAP-002已经启动，我国约有20个临床研究中心参与，这些研究中心均为我国最具实力的肝癌中心平台。我们期待在临床工作者、研究者以及制药企业的共同努力下，该项研究能够顺利开展，为提高肝癌的诊疗和研究水平，推动临床肿瘤学事业发展做贡献，为中国的肝癌患者带来更好的获益。

免疫治疗联合手术前景可期，患者更多获益

蔡建强教授：免疫治疗在肝癌辅助治疗方面的应用前景已逐渐展现，从目前的临床研究结果来看，可能成为肝癌治疗领域的又一个里程碑。对于帕博利珠单抗用于肝癌术后辅助治疗的全球Ⅲ期临床研究，我们也是迫切希望可以得到积极的研究结果。作为一名外科医生，最痛苦的事情莫过于无法把控患者的治疗结果，切掉一个肿瘤，但遗憾的是它很快又长出来。因此，在复发转移方面，希望有一种利器能够协助外科医生攻克肝癌治疗的难点，所以针对免疫治疗用于肝癌的辅助治疗，外科医生也一直期望获得相关的研究结果。但由于没有特别完整和系统的免疫治疗支持，目前很多临床研究所得结果有一定的碎片化。因此，我们期望免疫治疗药物能够与外科手术更多地联合，辅助外科治疗，使肝癌患者的获益率越来越高，生存期越来越长。此外，免疫治疗的毒性反应相对较小，在肝癌的药物治疗中，免疫治疗毒性较靶向药物更低。因此，我们也非常期待索拉非尼、仑伐替尼、瑞戈非尼等靶向药与PD-1/PD-L1单抗，如帕博利珠单抗等的联合使用，使它们的优势最大化，给临床上带来更多获益。目前，如微卫星不稳定、PD-L1等生物标志物的检测，有助于指导免疫治疗优势人群的筛选。那么，在肝癌上到底哪些生物标志物可以指导临床用药，如何筛选出最优势人群仍值得我们进一步探索。这也需要企业给予大力支持，使更多患者能够获益于免疫和靶向的联合治疗，提高患者的5年生存率。最后，希冀药物企业能为临床研究开辟更多的通路，增加更多的免疫治疗方法，为更多患者带来福音。

大会主席梁军教授

梁军

主任医师，博士生导师

北京大学国际医院副院长
北京大学国际医院肿瘤中心主任
北京大学肿瘤医院大内科副主任
兼任中国临床肿瘤学会（CSCO）副理事长、中国抗癌协会肿瘤姑息和康复专业委员会（CRPC）副主任委员、中国临床肿瘤学会肝癌专家委员会副主任委员、中国医师协会结直肠肿瘤专业委员会副主任委员等职务
任《中国肿瘤临床》《临床肿瘤学杂志》《中华肿瘤防治杂志》《The Oncologist》《实用肿瘤杂志》等多部杂志编委

肝癌治疗：从孤军奋战，到同舟共济

梁军教授：首先，我们对中国肝癌的流行病学和近年的治疗进展做一简要回顾。众所周知，我国肝癌的发病率和死亡率均位居世界前列。流行病学调查显示，肝癌位居我国恶性肿瘤发病率的第四位，死亡率为第二位，防控形势非常严峻。肝癌的特殊情况表现为以下3点：第一是基础病变，如乙型肝炎、酒精肝或脂肪肝等均与肝癌发病相关。第二是肝癌具有强烈的异质性，与欧美国家相比，中国肝癌无论在临床表现还是在治疗策略方面都明显不同，肝癌是有中国特色的癌症。第三是肝癌本身的生物学特性，因为很多药物的转化都是在肝脏中进行的。外科和局部介入在肝癌治疗中做了大量工作，而药物治疗一直处于瓶颈期。从临床实践来看，即使是小肝癌且外科手术相当成功的前提下，患者的5年生存率也只有50%左右；此外，在肝癌治疗过程中，一半左右的患者会出现复发转移，这说明肝癌的生物学特性和行为仅依靠局部治疗是很难改变的。近十几年来，肝癌治疗有一把“破冰之剑”，即系统治疗。基于SHARP研究，索拉非尼作为一个重要的里程碑，打开了肝癌分子靶向治疗的大门。随着索拉非尼的问世，瑞戈非尼、阿帕替尼、卡博替尼和雷莫芦单抗等一系列靶向治疗药物陆续出现，在一线、二线或三线治疗中展现出很好的疗效。2015年，PD-1单抗开启了肝癌免疫治疗的新时代。免疫治疗除了在黑色素瘤和淋巴瘤等肿瘤中取得很好的进展外，对肝癌的治疗也起到巨大的推动作用。近几年，在肝癌的免疫治疗上，国内外均做了很多重要的研究，例如，基于CheckMate 040研究和KEYNOTE-224研究的结果，纳武利尤单抗和帕博利珠单抗获批用于晚期肝细胞癌的二线治疗，取得了很好的疗效，并被列入《CSCO原发性肝癌诊疗指南》。2017年ASCO公布仑伐替尼一线治疗不可切除肝细胞癌的Ⅲ期临床试验（REFLECT研究）取得成功，又是一个振奋人心的消息。靶向治疗与免疫治疗铸就了肝癌治疗的一曲曲凯歌。靶向与免疫的联合又让我们多了一份期待与希望。另外，免疫与靶向的联合治疗也是目前研究的热点。分别在2018 ASCO和2019 AACR上公布和更新的仑伐替尼和帕博利珠单抗联合治疗Ⅰb期研究结果，显示出可喜的疗效。该研究结果与最初的靶向治疗索拉非尼相比，效果明显提高， 60% 的客观缓解率和93.3%的疾病控制率是肝癌系统治疗有史以来取得的最好结果。而且目前看来两药联合的临床安全性可控，并未比靶向单药显示出更多的临床不良反应。虽然该研究是一项早期临床研究，但这些数据的确带给我们极大的鼓舞。目前，仑伐替尼联合帕博利珠单抗治疗肝细胞癌的全球Ⅲ期临床试验也已经开展，所以我觉得的确就像肿瘤专家所描述的那样，中国肝癌治疗甚至世界肝癌治疗的春天来到了。肝癌治疗中，局部治疗、免疫治疗、靶向治疗、化疗等相互呼应与结合，为临床一线的医生提供强有力的治疗武器，使得更多晚期肝癌患者看到了生存的希望。非常期待这些研究结果一道道地展现在我们面前，为肝癌发病率和死亡率高的国家打开治疗的新局面，使肝癌的发病率和死亡率下降，延长患者的生存期，相信不远的将来，定会实现。

免疫治疗不良反应：可预测、可知、可防、可治、可逆

梁军教授：不只在中国，免疫治疗在全球范围内都是一种新疗法和新形势。总体来讲，免疫治疗相比于其他治疗方式，其不良反应弱得多、小得多、少得多。但毕竟免疫治疗的临床应用仍在初始阶段，虽有大量临床试验支撑，但相比于化疗和靶向治疗，应用时间较短。免疫治疗相关的并发症和可能出现的问题，我们还在不断地摸索与积累。目前，免疫治疗的不良反应主要是炎症反应，如肺部和其他部位的炎症等，对此，国内外也探讨和积累了很多宝贵经验。2018年12月16日CSCO颁布了《免疫检查点抑制剂毒性管理指南（征求意见稿）》，免疫治疗不良反应处理的相关问题，在指南中写得非常详细，感兴趣的医生可以阅读一下。指南提出，免疫治疗的不良反应可预测、可知、可防、可治、可逆，并清楚地给出了免疫缺陷不良反应的处理办法和治疗方法。此外，免疫治疗还可能出现一些爆发性的不良反应风暴以及超进展问题，这些都需要我们不断地探索和总结。只要能做到可预测、可知、可防、可治，在免疫治疗不良反应处理问题上，我们还是能够把握得好，拿捏得好，处理得好的。

41本肿瘤患者指南丛书

点击下方图片即可免费阅读