新研究将肿瘤“卫兵”清除到“回收站”

上海交通大学医学院附属仁济医院消化科许杰团队揭示了肿瘤免疫治疗靶标PD-L1的调控机制，并设计了新的靶向方法。相关研究成果日前发表于《自然—化学生物学》。

“PD-L1蛋白保护肿瘤细胞逃避免疫细胞的杀伤，就像城堡的卫兵。既往的诊疗方法是用抗体从细胞外部靶向PD-L1，但是城堡内的卫兵（即细胞内的PD-L1）还会补充上来，可能再次形成抵抗。”许杰说，现有的抗体药物能够结合并阻断肿瘤细胞表面的PD-L1，但有研究发现，肿瘤细胞的PD-L1还存在于细胞内的循环内体、高尔基体和微囊泡上。“癌细胞内的PD-L1具备促癌的功能，还会对细胞表面失活的PD-L1进行补充和更新，这可能是抗体药物失效的原因之一。”

许杰团队通过肿瘤基因组学筛选发现了PD-L1与HIP1R的显著关联，并通过一系列的实验研究证明，HIP1R促进PD-L1从溶酶体途径的降解，也就是把PD-L1蛋白质运送到细胞内的“回收站”进行彻底清除。失去了PD-L1的保护后，肿瘤细胞就会被体内的T细胞杀伤。同时，研究人员根据HIP1R调控PD-L1的方式设计了PD-LYSO多肽，能够靶向PD-L1至溶酶体降解，并促进免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤。

该方法利用HIP1R的功能从细胞内部降解PD-L1，就像从“肿瘤城堡”内部攻击卫兵的“特洛伊木马”，或有望更彻底地瓦解肿瘤细胞的防御。

相关论文信息：DOI：10.1038/s41589-018-0161-x

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