林柏霖团队首次揭示癌症定向氧化疗法机制

2019 年 4 月 11 日 知社学术圈

海归学者发起的公益学术平台

分享信息,整合资源

交流学术,偶尔风月

癌症是当前威胁人类生命的最大杀手之一。化疗利用对细胞有毒的分子药物杀死癌细胞,是目前治疗癌症的主要方法之一。对于转移性的中晚期肿瘤,化疗是目前最有效的手段。但化疗药物也会大量杀死正常细胞,造成巨大的毒副作用,严重损害了患者身心健康。如何确保化疗药物能够定向地杀死癌细胞,一直以来是全球重大前沿研究问题之一。


近日,林柏霖团队通过发展药物机理研究的新方法学,首次发现了好氧生物细胞内普遍存在的还原性保护机制有着不为人知的漏洞,同时首次揭示了古老戒酒药双硫仑利用这一漏洞临床上实现癌症广谱治疗的化学机制,为发展定向杀死癌细胞的化疗药物和方法学提供了全新的通用思路和科学基础。该工作以“Universal Anticancer Cu(DTC)2 Discriminates Between Thiols and Zinc(II) Thiolates Oxidatively为题在国际知名学术期刊《德国应用化学》(Angewandte Chemie International Edition)上在线发表。


人类等好氧生物的生存离不开氧气,但是细胞内又包含大量容易被氧化性环境破坏的生理功能位点。在自然基金委大科学装置联合基金培育项目(U1532125)和上科大启动经费的支持下,林柏霖团队三年多来一直致力于发展二价铜离子氧化酶和蛋白质中锌硫配位位点的模型反应方法学,用于探索好氧生物这一氧化还原矛盾统一体背后的科学奥秘。


锌和铜都是生命体不可或缺的微量元素。哺乳动物体内很多重要的酶和蛋白质的核心功能单元都具有锌硫配位键。其中,在众多生理过程中起了关键作用的锌指蛋白编码序列在全基因中占有异常高的比例,达到了约1%。但是,锌硫配位单元却容易被以二价铜为代表的氧化剂所氧化破坏。因此,好氧生物体经过长期的进化,构筑了以细胞内高浓度的硫醇和NAD(P)H为基础的还原性防护机制,通过对进入细胞内的氧化剂进行还原淬灭,为锌硫蛋白等易受氧化损伤的关键生理功能位点提供严密的还原性保护,从而抑制了氧化性环境带来的有害损伤。通俗而言,这一机制的功能类似于保护计算机系统免受病毒攻击的防火墙。在经典生物化学认知范式里,二价铜离子进入细胞后会被硫醇/NAD(P)H还原成一价铜离子,从而失去了其对锌硫配位单元固有的氧化破坏能力。


林柏霖团队为了探索这一机制背后的分子级别科学原理,首次借鉴金属酶研究领域经典的模型方法学,发展出了结构精准的锌硫蛋白小分子模型化合物,清晰地把二价铜氧化锌硫单元这一过程的核心基础反应活性从生物体内复杂的背景中提炼出来。首次通过实验证明,在锌硫单元和硫醇/NAD(P)H之间存在着一个细微的氧化还原反应窗口;而合适的配体,例如古老戒酒药双硫仑的体内代谢物二乙基二硫代氨基甲酸(DTC),可以把二价铜的氧化能力恰到好处地调节到这个窗口中间。


图1 双硫仑治疗癌症的作用机理

 

双硫仑作为一种戒酒药已经使用了近70年。它通过阻止身体分解乙醛,产生急性乙醇敏感性,包括立即产生和增强的宿醉效应。但两年前,科学家通过大范围流行病学研究发现,它的铜复合物具有临床上广谱治疗癌症的效果。林柏霖团队的发现首次了揭示二价铜通过DTC的特殊调节能力,在获得了抵抗硫醇和NAD(P)H还原的能力的同时,很好地保留了其氧化锌硫单元的活性。进一步的实验结果揭示了活性质子的存在与否是导致这一特殊氧化还原反应选择性的重要因素,因此,肿瘤内的异常酸性环境会进一步强化这种选择性,对定向化疗是一个有利的因素。

 

图2 基于配体设计的可调控氧化还原窗口

 

基于该工作模型反应的发现和已有文献信息,林柏霖团队提出了双硫仑广谱定向治疗癌症的首个可能的分子级别机制。首先,肿瘤组织会选择性富集铜离子,这个已经有相当多的文献证据。接下来,双硫仑会通过常规体内代谢生成DTC,在内循环中碰到肿瘤组织后,与富集的铜离子在生成强螯合共价配位键的驱动下,原位产生强疏水性的Cu(DTC)2小分子配位化合物。这一组合使铜离子不仅避免了被调控蛋白捕获命运,还拥有了直接穿透细胞膜进入细胞内的能力。接下来,Cu(DTC)2因其特殊的氧化选择性,克服了细胞内还原性保护屏障,进而通过氧化细胞内包括与被泛素化蛋白隔离有关的NPL4等蛋白在内的锌指区域的锌硫位点,诱导蛋白变性。因此,包括p97-UFD1-NPL4降解癌细胞快速增殖产生残次蛋白在内的通路被抑制,癌细胞被选择性杀死。


该工作首次清楚地揭示了双硫仑治疗癌症背后对好氧生物可能普适的分子级别机理,为潜在的癌症定向化疗药物和方法学开创了全新的通用机制。论文审稿人高度评价该工作是“突破性的”(ground-breaking),不仅“从基础化学层次为Cu(DTC)2的性质带来了非常重要和原创的见解”,还发展了“药物机理化学的新方法,结果具有启发性”。除格式调整之外,该论文无需任何修改,即被《德国应用化学》杂志直接采纳。该论文在线发表后即获得业内关注,美国约翰霍普金斯大学药学院Carducci教授在接受国际知名学术媒体《Chemistry World》采访时评价:“该工作将可能带来通过这个机制实现更精准针对癌细胞的分子”。


该论文的主要工作在上科大物质学院完成,上科大为第一完成单位。2018级博士研究生徐路燕与2015级本科生胥嘉麟为论文并列第一作者,物质学院分析测试中心余娜博士参与了模型化合物的单晶结构测量和解析工作,上海应用技术大学化工学院2017级研究生朱经纬,姚子健副教授和邓维教授(共同通讯)参与了模型化合物的合成工作,中国科学院上海高等研究院光源王宇副研究员(共同通讯)参与了样品的同步辐射表征工作,上科大物质学院林柏霖为最后署名通讯作者。上科大生命学院庄敏教授和物质学院刘海铭研究员提供了有益的讨论。


点击左下角“阅读原文”查看论文原文。

扩展阅读

 

影响免疫疗法通路的蛋白质,或成解锁癌症疫苗的钥匙

肥胖一定不好么?身体组成对癌症生存的影响

世界癌症日:BMC与你在一起

纳米储氢材料用于“氢热抗癌治疗”

适度且规律的饮酒者,心脏病风险更低

本文系网易新闻·网易号“各有态度”特色内容

媒体转载联系授权请看下方

登录查看更多
0

相关内容

癌症是医学术语,其为最常见的恶性肿瘤,亦有人将癌症和恶性肿瘤混合使用。中医学中称岩,为由控制细胞分裂增殖机制失常而引起的疾病。癌细胞除了分裂失控外,还会局部侵入周遭正常组织甚至经由体内循环系统或淋巴系统转移到身体其他部分。
专知会员服务
26+阅读 · 2020年3月6日
【学科交叉】抗生素发现的深度学习方法
专知会员服务
23+阅读 · 2020年2月23日
Science:脂肪细胞外泌体对巨噬细胞发挥调节功能
外泌体之家
18+阅读 · 2019年3月7日
外泌体相比干细胞的优势是什么?
外泌体之家
43+阅读 · 2018年11月15日
Arxiv
4+阅读 · 2019年12月2日
Viewpoint Estimation-Insights & Model
Arxiv
3+阅读 · 2018年7月3日
Arxiv
27+阅读 · 2018年4月12日
Arxiv
3+阅读 · 2017年10月1日
Arxiv
3+阅读 · 2017年7月6日
VIP会员
Top
微信扫码咨询专知VIP会员