2019ASCO| 亚盛医药公布细胞凋亡系列临床产品APG-115、APG-1387最新临床数据

2019 年 6 月 4 日 生物探索

本文转载自“亚盛医药”。

一年一度的全球肿瘤盛会——2019年ASCO年会于5月31日-6月4日（当地时间）在芝加哥举行，今年的主题为 “Caring for Every Patient, Learning from Every Patient”。作为世界上规模最大、学术水平最高的临床肿瘤学术会议，本届年会吸引全球百余国家和地区的四万余名肿瘤学及相关专业医生和研究者，开启汇聚国际最前沿临床肿瘤学科研成果的学术盛宴。

亚盛医药今日宣布，公司已在第55届美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上公布了两个在研细胞凋亡产品APG-115（MDM2-P53抑制剂）和APG-1387（IAP抑制剂）的3项临床试验的最新数据。

亚盛医药董事长杨大俊博士（右六）、首席医学官翟一帆博士（左一）携团队成员在2019 ASCO现场。

作为日益活跃在国际学术舞台的“中国声音”，亚盛医药此次公布的其中两项研究是关于MDM2-P53抑制剂APG-115分别在中国、美国的临床进展，另外一项研究是关于新靶点IAP抑制剂APG-1387作为单药治疗、联合单抗药物治疗晚期实体肿瘤的I期研究。

研发亮点

尤其值得关注的是，在关于APG-115的单药治疗研究中，1例复发性脂肪肉瘤（TP53野生型和MDM2基因扩增）患者接受APG-115治疗后肿瘤评估为PR（部分应答），最佳治疗反应为较基线缩小64%。

张星教授主任医师

中山大学附属肿瘤医院黑色素瘤与肉瘤内科

脂肪肉瘤是恶性软组织肉瘤中常见的组织学类型，约占软组织肉瘤的15%，缺乏有效的治疗方案，复发率高，且属于“冷肿瘤”类型，免疫治疗的反应较差。APG-115是高效的MDM2-P53抑制剂，在中国的I期实体瘤临床研究中脂肪肉瘤方面的数据令人印象深刻，研究入组的14例患者中，包括8例脂肪肉瘤患者；其中1例脂肪肉瘤患者经过4个周期治疗后达到了停药后持续的PR。在其他受试者中，有5例患者达到SD（包括2例脂肪肉瘤患者），而且安全性、耐受性良好。我们期待更多的数据进展，早日解决这一尚未满足的临床需求。

研发亮点

而在关于新型IAP抑制剂APG-1387作为单药治疗晚期实体肿瘤的I期研究中，10例mPC（晚期转移胰腺癌）患者中，3例达到SD（病情稳定）。

Drew W. Rasco 副主任

美国圣安东尼奥癌症治疗中心临床研究

在APG-1387单药治疗组中，10例mPC（晚期转移胰腺癌）患者中3例达到SD（疾病稳定），其中1例45mg剂量组的受试者经过了> 9个周期的治疗，证实SD (+6%);另一例60mg剂量组患者在一次剂量后获得-16.7% 肿瘤缩小，并维持疗效8个月。这项研究数据很有意义，因为转移的晚期转移胰腺癌通常只有3-6个月的生存期，1年生存率仅为8.8%，目前尚无有效的治疗药物。我们期待后续更加积极的数据。

亚盛医药董事长杨大俊博士与两位PI在2019ASCO现场

亚盛医药董事长杨大俊博士表示：“此次展示所涉及的APG-115和APG-1387都是亚盛医药细胞凋亡产品布局中的重要临床品种，多项临床结果表明了我们在细胞凋亡临床开发领域的进一步发展。我们期待早日为临床肿瘤患者提供更多治疗选择。”

亚盛医药海报核心要点

新型 MDM2-P53 抑制剂 APG-115 用于中国晚期实体肿瘤治疗的I期研究

截至2019年4月23日，共14例中国晚期实体瘤患者（包括8例脂肪肉瘤）接受了100-200 mg 不同剂量的APG-115治疗。APG-115给药方案为每两天一次（QOD），连续给药3周，停1周，4周为一个周期。
200mg 剂量组出现2个研究者判断的剂量限制性毒性（DLTs），分别为血小板减少症和发热性中性粒细胞减少症。APG-115具有良好的耐受性，最大耐受剂量（MTD）为150mg。目前正在进行100mg的安全性扩展。最常见的≥3级AEs是血液学毒性，尤其是血小板减少症，但这是骨髓中TP53的激活引起，因此是可预测的毒性。
APG-115在100- 200 mg范围内表现出近于线性的药代动力学特征。
1例接受APG-115 150 mg治疗的脂肪肉瘤（TP53野生型和MDM2基因扩增）患者观察到确认的PR（部分应答），治疗中断4个月后仍为持续的PR。

新型 MDM2 抑制剂 APG-115 用于晚期实体肿瘤治疗的I期研究

截至2019年4月19日，共有29例晚期实体肿瘤患者接受了10-300mg不同剂量的APG-115治疗。
最常见(>10%)的治疗相关不良事件（TRAEs）为：疲劳、恶心、呕吐、食欲下降、腹泻、中性粒细胞计数下降、血小板减少、白细胞计数下降。
DLTs确定为血小板减少，疲劳和恶心。
APG-115在100 mg QOD给药（连续给药3周，停1周）方案下耐受性良好。APG-115单药治疗的MTD/RP2D为100 mg。
初步疗效数据显示，APG-115是有抗肿瘤活性的。19例可评价疗效的受试者中9例达到SD（疾病稳定）。MTD组可评价疗效的受试者中有50%(5/10)达到SD。
药代动力学分析显示，AUC和Cmax在20-300 mg的剂量范围内呈剂量比例增加。
血清中MIC-1(TP53激活的生物标志物)水平的呈现剂量依赖性的增加。
APG-115联合帕博丽珠单抗（Pembrolizumab）治疗晚期实体肿瘤患者的研究正在进行中。

新型 IAP 抑制剂 APG-1387 作为单药或联合帕博丽珠单抗治疗晚期实体肿瘤的I期研究

截至2019年4月19日，共24例受试者接受APG-1387单药治疗，5例受试者接受APG-1387联合Pembrolizumab治疗。
APG-1387耐受性良好，不良事件可控。最常见的TRAEs(>10%)是疲劳。
在60mg剂量组观察到2个DLTs，分别是脂肪酶升高和面神经障碍，APG-1387单药治疗的MTD确认为45mg。
APG-1387单药治疗组，10例mPC（晚期转移胰腺癌）患者中3例达到SD（疾病稳定），其中1例45mg剂量组的受试者经过了> 9个周期的治疗，证实SD (+6%)。
APG-1387的初步PK数据显示，在20-45 mg的剂量范围内，暴露剂量(Cmax和AUC)成比例。
APG-1387能显著诱导PBMCs中XIAP 的降低和血清中细胞因子的释放(尤其是IL-12p40和IL-10)，提示了潜在的药效学和宿主免疫调节作用。
APG-1387单独或联合帕博丽珠单抗对晚期转移胰腺癌的治疗值得进一步研究。

关于 APG-115

APG-115是亚盛医药在研的一种口服生物可利用的、高选择性的小分子MDM2-p53抑制剂。APG-115对MDM2具有高度结合亲和力，通过阻断MDM2-p53相互作用从而恢复p53肿瘤抑制活性。目前正在中国和美国进行针对ACC（腺样囊性肿瘤）和其他肉瘤患者的临床I期试验。APG-115 同时正在美国开展与帕博利珠单抗联合治疗的临床 Ib/II试验。

关于 APG-1387

APG-1387是亚盛医药在研的新型小分子细胞凋亡蛋白抑制因子（IAP）抑制剂。公司正在全球范围内开发APG-1387，目前已在中国和澳大利亚完成针对实体瘤的临床I期剂量爬坡试验，正在美国开展与帕博利珠单抗联合治疗的I期临床试验。APG-1387还正在中国开展用于治疗慢性乙型肝炎的临床试验。

关于亚盛医药

亚盛医药是一家立足中国、面向全球的处于临床阶段的原创新药研发企业，致力于在肿瘤、乙肝病毒及与衰老相关的疾病等治疗领域开发创新药物。公司拥有自主研发的蛋白-蛋白相互作用靶向药物设计平台。亚盛医药研发产品管线主要专注细胞凋亡路径关键蛋白的抑制剂，通过抑制BCL-2、IAP或MDM2-p53等，重启肿瘤细胞的凋亡程序；第二代和第三代的针对癌症治疗中出现的激酶突变体的抑制剂等。公司现有8个1类新药已进入到中国、美国及澳大利亚的I-II期临床开发阶段。

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