Young Academy ：unleash young的群体智慧，解码26个月长PFS数据背后的真相

编译：肿瘤资讯编辑部

来源：肿瘤资讯

Academy 的设计主旨是problem based learning journey，即基于问题的学习模式。

基于问题的学习（PBL）是一种以学习者为中心的教学法，通过解决触发材料中的开放式问题来进行学习。 PBL过程并不关注用已定义的解决方案解决问题，而是允许开发其他所需的技能和属性。 这包括知识获取，加强团队协作和沟通。PBL程序是为医学教育而开发的，此后扩大了应用场景。 这个过程增强了文献检索，逻辑提炼，并鼓励在团队环境中持续学习。

2018年2月3日，由CSCO-Yong 举办的新年第一场Academy在深圳成功举办。本次讨论的议题为“Unlock the Myth of 26m PFS triumph”，解密ALEX研究中Alcetinib一线治疗ALK阳性NSCLC取得26个月PFS的秘密。

杨帆/刘哲峰组：药物结构/药物的binding affinity 决定了长的PFS

（发言/总结）刘哲峰/ 陈克能：“Born this way ”

小组共识一 ：不一样的ALK抑制剂

第一，克唑替尼作为ALK抑制剂的研发历程带有偶然性，PF-1066最初设计为MET抑制剂，但被认为具有“脱靶”抗ALK活性，在I期研究中，ALK融合阳性NSCLC患者显示57％的应答率随即进入临床开发，Chugai实验室专注于研发更有选择性的ALK抑制剂，对多种癌症相关的酪氨酸激酶靶标进行了高通量抑制剂筛选并获得了数种全新的化学支架。在衍生物中，Chugai实验室发现了强烈抑制ALK的先导化合物;随后进行深入修改并改进了其激酶选择性和药代动力学特征。最后，确定苯并[b]咔唑衍生物作为CH5424802独特的化学支架。这一化学支架赋予了Alectinib对于ALK ATP-binding区域选择性结合的最佳体积，更小的空间位阻，更强的氢键结合力。在表达EML3-ALK的Ba/F3细胞株中，体外实验显示Alectinib的抑制分数显著高于crizotinib (IC50 ration :33- to 52-fold versus 8- to13-fold)。

值得注意的是，对ALK高度选择，Alectinib对Ros1，MET不具有相同的抑制作用。 

第二，ALK在正常成人组织中的表达限于非常低的水平，选择性ALK抑制剂将在ALK激活的癌症患者中存在足够宽的治疗窗口（therapeutic window）。 Chugai lab在药物设计时期望具有ALK选择性的Alectinib可以提供比有效剂量更高的暴露，从而保障在临床上更高的效力和更好的安全性。

小组共识二：Alectinib独特的化学支架（一种苯并[b]咔唑衍生物），与ALK的激酶结构域以显著区别于克唑替尼的方式结合，能够克服由克唑替尼引起的激酶域的二次突变，对EML4-ALK以及ALK L1196M，G1269A，C1156Y，F1174L，1151Tins和L1152R具有显着的抑制效力。在临床研究中，对于激酶域二次突变的前摄性抑制（Upfront suppression of multiple mechanisms of resistance）能够有效推迟耐药的出现，在一线获得更长的疾病有效控制。

朱正飞组：肿瘤缓解深度（Depth of Response，DpR）与PFS的关系

（发言/总结）朱正飞/ 储天晴：“大PR到底意味着什么？” 

小组共识一：Depth of response的定义，DpR与PFS的关系

在实体瘤中，DpR（depth of Response）的定义是：靶病灶从基线开始到最大肿瘤缩小的比例。

应用DpR进行评价的优点在于：相比于ORR （只能区分有肿瘤应答和无肿瘤应答），是一个对病例个体更有测量意义的指标，并且能够在以时间为终点的事件到达前（PFS，OS）反映肿瘤的应答情况。

在实体瘤中，肿瘤影响学的应答与生存终点（PFS/OS）的关系仍存在争议，尽管随着精准医学的发展和TKI类药物的研发增速，越来越多的临床研究采用ORR为 替代终点 ，但肿瘤应答情况与疗效持续时间的关系仍未被清楚的回答。2017年发表在《Annals of Oncology》的一项研究《Exploratory analysis of the association of depth of response and survival in patients with metastatic non-small-cell lung cancer treated with a targeted therapy or immunotherapy》评估了接受靶向或免疫治疗患者的DpR与PFS的关系。研究根据病灶缩小的程度DpR分为5组（无缩小，缩小1-25%，缩小26-50%，缩小51-75%，缩小76-100%），结果显示，接受ALKi治疗并且达到较好的DpR的患者（）50%）具有更好的长期生存趋势（Adjusted OS HR 0.28，PFS HR 0.05）。

回归到ALEX研究，Alcetinib对ALK激酶域有更强的亲和力，此，Alcetinib能更有效的抑制肿瘤生长，DpR更显著，最终取得更长的PFS。

J-ALEX的waterfall plot 在treatment-naive人群的缩瘤处于高分位（〉50%）的比例,Alectinib组更高,ALEX 研究的waterfall plot 将在今年更新 。

小组共识二 ：Depth of response 现象背后的本质——residual disease

肿瘤治疗病灶缩小后的残余疾病（residual disease）是什么样原因引起的呢？ 可能的合理假设是 肿瘤存在的异质性，不同克隆的细胞对治疗有不同的应答反应；药物筛选压力导致肿瘤细胞发生适应性的改变；在目前的活检和检测技术的帮助下，我们已经能够对接受治疗后残留的这些病灶细胞 进行观测，看看治疗后肿瘤微环境会发生哪些改变，是否有残存肿瘤细胞，stem cell，或者是间质细胞增生，对于肿瘤biology的深入解析将帮助我们真正理解 Depth of response 的临床意义 。

对于residual disease 治疗策略的思考

• 使用更好的治疗药物 （Next generation targeted drug）

  对于可能发生的耐药突变有较强的抑制作用；有更好的靶点抑制作用（更优的化学结构和抑制活性）；非CNS屏障的耐药泵结合底物；

• 同时可以考虑多重治疗策略组合打击以阻断促进 残留病灶增殖的多种生存信号通路；目前临床上已经有证据证实，在接受3个月或以上TKI治疗疾病未进展而肿瘤负荷较小 （转移灶少于3个以下）的患者接受局部治疗将显著提高疾病有效控制时间（John V Heymach et al.The Lancet Oncology 2016 17, 1672-1682）

王慧娟/ 林根/ 江本元组：预防CNS转移的出现是长PFS 的关键

（发言/总结）江本元/ 段建春：Brain，sanctuary for ALK + NSCLC no more

小组共识一：从临床数据上看到Alectinib能够有效延迟脑转移的发生 

ALEX研究结果显示克唑替尼组和Alectinib组12个月的CNS进展累积发生率分别为41.4%和9.4%。Alectinib能有效预防脑转移的可能机制是——相比于其他药物，Alectinib能有效渗透进入中枢神经系统。其他的ALK抑制剂如克唑替尼和ceritinib可以通过穿越血脑屏障的方式进入脑内，但血脑屏障包含P-gp和BCRP等药物外排转运蛋白，它们可在药物穿越血脑屏障进入CNS前，通过主动外排作用将其驱逐出血脑屏障。克唑替尼是P-gp的作用底物，而Ceritinib是P-gp和BCRP的共同底物，因此，克唑替尼和Ceritinib在CNS中可能无法达到控制疾病所需的暴露量，从而可使CNS成为肿瘤生长的避难所。与克唑替尼和Ceritinib不同，Alectinib不是P-gp的底物，因此其脑-血浆比率高。临床前研究显示，Alectinib可有效渗透进入CNS。因此，Alectinib在CNS中可能具有保护作用，可预防CNS转移的发生。

小组共识二：Alectinib治疗ALK阳性NSCLC需要进一步探索的空间

第一，颅内、颅外病灶耐药机制是否存在差异？由于目前仍然数据匮乏，显然，这是一个值得进行转化性研究探索的领域。Bare in mind：speed means everything！

第二，在Alectinib治疗过程中出现颅内进展的患者，可能的治疗策略？在以往TKI经验中的局部治疗干预和加大剂量的方法是否对接受Alectinib后出现的颅内进展有效？2016年《JTO》杂志报道了2例接受Alectinib标准剂量（600mg，bid）治疗的ALK阳性患者，治疗一定时间后患者进展出现有症状的脑膜转移，通过增加Alectinib的给药剂量（900mg，bid）继续治疗，患者的颅内转移症状改善，颅内病灶再次出现影像学的缓解。这2个病例提示，通过增加Alectinib的给药剂量，可以克服颅内未被完全抑制的ALK蛋白活性，从而延长颅内转移患者的疗效持续时间。Alice T Shaw，et al. J Thorac Oncol. 2016 Feb; 11(2): 256–260.

Coronal T1-weighted post-gadolinium magnetic resonance images (MRI) of an ALK-positive patient, depicting: A) a focus of leptomeningeal enhancement in the left mesial temporal lobe (red arrow) that developed on alectinib 600 mg twice daily and B) near complete interval resolution of leptomeningeal enhancement after 4 weeks of alectinib 900 mg twice daily.

梁文华： ALK阳性NSCLC术后复发风险预测和干预模型探

ALK阳性NSCLC术后临床转归

对于ALK阳性的早期NSCLC患者，术后无复发生存期与其他基因突变类型的患者或野生型患者是否有差异呢？目前这方面有一些研究数据。2013年，《Annals of Oncology》杂志发表了一项来自广州医科大学的回顾性研究，探讨了ALK融合状态对早期肺癌患者的预后价值。结果显示，对于IA期的NSCLC患者，EML4-ALK融合患者较非融合的患者DFS显著更长；然而在IIIA期的患者中却观察到相反的结果，EML4-ALK非融合的患者DFS更优。2017年ASCO会议上，也报道了一项回顾性研究，对比不同驱动基因患者的无复发生存期。研究入组了2009年至2012年在麻省总医院和 纪念斯隆凯特琳癌症中心接受手术切除的I-III期NSCLC患者。所有患者均为驱动基因阳性人群，将其分为三组：KRAS突变组，EGFR突变组和ALK阳性。结果显示，在I-II期NSCLC中，三组患者的无复发生存期相似，但在III期NSCLC中，ALK阳性患者但无进展生存期显著差于EGFR和KRAS突变组。综上，我们大致有一个初步的假设。对于早期的NSCLC，如I-II期患者，ALK阳性是预后更好的一个标志；而对于局部晚期，如III期NSCLC患者，ALK阳性是预后较差的因素。目前的研究多为回顾性分析，ALK阳性患者样本量较小，且均未接受辅助ALK TKI治疗，后续还需更多研究进一步探讨ALK融合在早期NSCLC患者中的预后价值。

ALK阳性患者术后可能的复发模式探索

目前，尚无相关研究专门探索ALK阳性患者术后可能的复发模式。2017年WCLC会议上，报道了来自ADJUVANT研究的再分析，探索完全性切除术后N1-2 EGFR突变阳性患者主要的治疗失败模式。EGFR突变患者的复发模式可能为ALK阳性患者提供一定的借鉴和参考。VP组和吉非替尼组分别有56例和58例患者出现复发，其中脑，肺和区域淋巴结是最常见的复发部位。

ALK阳性患者术后随访干预措施的探索 

• 目前，对于ALK阳性患者的复发模式尚未明确。从ALK阳性晚期NSCLC的转移机制来看，脑是最常见的转移灶，从理论上推测，早期的患者脑转移也有可能是最常见的复发部位。明确ALK阳性患者的复发模式，将有助于指导术后精准随访策略，包括随访间隔、需要检查的项目种类，甚至可以提前才去干预措施。值得注意的是，在晚期初治的ALK阳性NSCLC，我们已经看到脑转移高发的趋势（Profile1014-30%，ALEX 38%-42%），但在真实世界术后随访中，由于没有建立脑MRI的常规检查模式，可能会错失及早发现脑转移早期复发征象。总体而言，目前我们对于ALK阳性早期NSCLC患者的复发模式知之甚少，

• ALK融合术后复发模式（高峰、部位分布）的感性认识？不同变体的影响？

• 为什么I-II期与III期的ALK融合预后相反，中间发生了什么转化？

• III期ALK-NSCLC的治疗策略？（手术+辅助 or 新辅助+手术+辅助？）

这些很有价值的临床和转化性研究的问题亟待多中心协作性研究共同来完成。

小结

PBL的学习模型让我们围绕简单数字背后的root cause进行深度思考，拓展对于某一特定疾病和治疗领域的认识。