饮食习惯与炎症性疾病相关联 | “小柯”论文速递

《细胞》：Volume 178 Issue 5

● 研究揭示酮体对肠道干细胞稳态的调控作用

美国麻省理工学院的Ömer H. Yilmaz研究组发现酮体信号调控肠道干细胞的稳态以及对饮食的适应。2019年8月22日，国际知名学术期刊《细胞》发表了这一成果。

研究人员发现，在哺乳动物小肠中，Hmgcs2（3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA synthetase 2）的表达能够区分自我更新的Lgr5阳性干细胞（ISC）与分化细胞类型；Hmgcs2是一个编码限速酶的基因，用于生产酮体，包括β-羟基丁酸酯（βOHB）。

Hmgcs2缺失消耗Lgr5阳性 ISC中的βOHB水平并且使它们向分泌细胞命运的分化倾斜，这可以通过外源βOHB和I类组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂处理来挽救。

从机制上讲，βOHB通过抑制HDAC来强化Notch信号传导，指导ISC自我更新和谱系决定。

值得注意的是，尽管高脂肪生酮饮食通过βOHB介导的Notch信号传导提升ISC功能和损伤后再生，但补充葡萄糖的饮食具有相反的效果。

这些发现揭示了如何通过饮食控制ISC中βOHB激活的信号传导有助于微调体内平衡和损伤中的干细胞适应。

研究人员表示，对于代谢物如何将组织特异性干细胞的功能与生理结合起来，人们知之甚少。

相关论文信息：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(19)30848-7

● 饮食习惯与炎症性疾病相关联

美国西奈山伊坎医学院Miriam Merad、Stefan Jordan研究团队合作发现，饮食摄入量参与调控循环炎症单核细胞群体数量。2019年8月22日出版的《细胞》发表了这项成果。

研究人员发现，短期禁食减少单核细胞代谢和炎症活动，并大大减少循环单核细胞的数量。外周单核细胞数量的调节取决于膳食葡萄糖和蛋白质水平。

具体而言，研究人员发现肝细胞中低能量传感器AMPK（5′-AMP-activated protein kinase）的激活以及PPARα（peroxisome proliferator-activator receptor alpha）对全身CCL2产生的抑制减少了来自骨髓的单核细胞调动。

重要的是，研究人员发现，禁食可改善慢性炎症性疾病，同时不会影响急性感染性炎症和组织修复过程中单核细胞的紧急调动。

这些结果表明，热量摄入和肝脏能量传感器决定了血液和组织的免疫调节，并将饮食习惯与炎症性疾病的结果联系起来。

研究人员表示，限制热量可以改善炎症和自身免疫性疾病，但此前对热量摄入减少调节炎症的机制知之甚少。

相关论文信息：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(19)30850-5

● 科学家揭示“自私”着丝粒的“作弊”机制

宾夕法尼亚大学Michael A. Lampson课题组揭示“自私”着丝粒在减数分裂“作弊”时的分子机制。2019年8月22日，国际知名学术期刊《细胞》发表了这一成果。

研究人员鉴定了一个分子通路，其将延伸的着丝粒与组蛋白磷酸化和微管分解因子的招募联系起来，从而使得丝粒从纺锤体微管中自发脱离，导致它们进入极体。

利用物种之间的着丝粒差异，研究人员发现两个杂交小鼠模型中的自私着丝粒使用相同的分子途径，但差异性地进行调控，从而富集分解因子。

这些结果表明，增加微管分解活性是两种模型中的共同驱动策略，但着丝粒已经进化出不同的机制来增加该活性。

此外，研究人员发现这种驱动依赖于减数分裂进展的减缓，这表明通过调控减数分裂时间可以抑制自私着丝粒。

雌性减数分裂中的不对称分裂产生选择性压力，有利于自私的着丝粒将其偏向于向卵传播。

尽管具有保守的着丝粒功能，但这种着丝粒驱动可以解释着丝粒DNA和着丝粒结合蛋白矛盾的快速进化。

相关论文信息：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(19)30740-8#

● 转录中介体的结构和功能获揭示

美国国立卫生研究院癌症研究中心Rafael Casellas和科罗拉多大学 Francisco J. Asturias小组近日取得一项新成果。

他们提出可塑转录中介体复合物可以作为启动子和增强子之间功能性而非结构性的桥梁。该研究于2019年8月22日发表于国际学术期刊《细胞》。

该研究结合CRISPR-Cas9遗传筛选、degron测定、Hi-C和冷冻电镜（cryo-EM）的方法解析了哺乳动物中介体（mMED）的功能和结构。

研究人员利用B细胞、T细胞以及胚胎干细胞（ESC）中的中介体缺失分析，确定了负责Pol II在全基因组招募所需的核心亚基。

相反，中介体非必需亚基的丧失主要影响启动子与多种增强子的结合。

然而，与目前已知的模型相反，mMED和Pol II对调节双链束缚的DNA是非必须的，这种调节需要结构蛋白的拓扑改变。

Cryo-EM分析发现中介体有一个保守的核心，非必需亚基增加了其尾部模块结构的复杂性，尾部模块是主要的转录因子识别靶点。尾部结构的改变显着增加Pol II和激酶模块的相互作用。

研究人员提出Mediator结构的可塑性使其能够整合和传递调控信号，并在启动子和增强者之间充当功能性而非结构性桥梁。

据介绍，中介体在真核转录中起关键作用，但对其作用机制知之甚少。

相关论文信息：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(19)30776-7

● CRISPR筛选鉴定出新的免疫治疗靶标

耶鲁大学医学院Sidi Chen研究团队在CD8 T细胞中，利用基因组规模的体内CRISPR筛选鉴定出新的免疫治疗靶标。这一研究成果发表在2019年8月22日出版的《细胞》上。

研究人员在癌症免疫治疗环境下直接在CD8 T细胞中进行基因组规模的CRISPR筛选，并鉴定了肿瘤浸润和肥大细胞脱颗粒的调节者。

体内筛选强有力地重新鉴定了典型的免疫治疗靶标，例如PD-1和Tim-3，以及尚未在T细胞中表征的基因。侵入和脱粒筛选均鉴定到RNA解旋酶Dhx37。Dhx37敲除增强了抗体特异性CD8T细胞对体内三阴性乳腺癌的功效。

小鼠和人CD8 T细胞中的免疫学表征揭示DHX37参与抑制效应功能、细胞因子产生和T细胞活化。转录组学分析和生物化学测试揭示了DHX37在调节NF-κB中的作用。

这些数据表明高通量体内遗传筛选可用于免疫疗法靶标发现，并建立了DHX37作为CD8T细胞的功能调节者。

研究人员表示，CD8 T细胞在抗肿瘤免疫反应中起重要作用。

相关论文信息：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(19)30844-X

● 研究发现老年痴呆症的发病新机制

美国哈佛医学院Rudolph E. Tanzi、Huda Y. Zoghbi以及Jaehong Suh研究组的合作发现ATXN-1的缺失提高脑BACE1的转录水平，并增强老年痴呆症的发病。该研究于2019年8月22日发表于国际学术期刊《细胞》。

ATXN1与阿尔茨海默病（AD）风险增加有关，但AD患者的CAG重复数目并没有改变。

课题组研究了ataxin-1功能丧失的后果，并发现Atxn1的敲除减少了CIC-ETV4/5介导的Bace1转录抑制，导致BACE1水平升高和APP的淀粉样蛋白（选择性地聚集在AD易感脑区域）断裂增多。

升高的BACE1表达加剧了AD小鼠模型中的Aβ沉积和神经胶质增生，并且损害了海马体神经发生和嗅觉轴突靶向。

在脊髓小脑性共济失调1型症（SCA1）小鼠中，多聚谷氨酰胺扩增的突变体ataxin-1导致BACE1在大脑和小脑中转录后修饰增加，并且在海马CA2区域中引起轴突靶向缺陷和神经退行性病变。

这些结果表明，ataxin-1的缺失会促进BACE1的表达和Aβ病变，使其成为可能的AD诱因和致病原因。

据了解，ATXN1中CAG三核苷酸重复序列的扩增导致SCA1，这是一种损害协调和认知的神经退行性疾病。

相关论文信息：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(19)30843-8

● 禁食与再喂食影响免疫细胞动态和粘膜免疫反应

日本庆应义塾大学Koji Hase团队发现禁食与再喂食能够影响免疫细胞动态和粘膜免疫反应。这一研究成果于2019年8月22日发表在国际学术期刊《细胞》上。

研究人员发现，暂时的禁食减少了派伊尔结（即肠道免疫反应的诱导部位）处约50%淋巴细胞。随后的再次喂食似乎恢复了淋巴细胞的数量，但其细胞组成明显改变。

在禁食期间，大部分生发中心的和IgA阳性的B细胞通过细胞凋亡而减少。

同时，初始B细胞在禁食期间从PP迁移至骨髓；然后在再喂食期间，当间质细胞检测到营养信号并上调CXCL13表达以募集初始B细胞时，又重新返回PP。

此外，在卵白蛋白口服免疫前，短暂的禁食抑制了抗原特异性IgA的诱导，并无法引起口服耐受，最终加剧食物抗原诱导的腹泻。

因此，营养信号对于维持肠道免疫稳态至关重要。

研究人员表示，营养状况可能会影响免疫反应; 然而，营养信号如何调节细胞动态和功能仍然不清楚。

相关论文信息：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(19)30847-5#

● GDF15是一种炎症诱导的抗感染新秀

美国耶鲁大学医学院 Andrew Wang与Ruslan Medzhitov研究团队的一项最新研究揭示了GDF15是一种炎症诱导的组织耐受中枢介质。该项研究成果发表在2019年8月22日出版的《细胞》上。

该团队研究了GDF15在细菌和病毒感染中的作用。发现炎症诱导的GDF15, GDF15对于细菌和病毒感染以及脓毒症的存活都是必要的。

GDF15的保护作用在很大程度上不依赖于病原体控制或炎症反应的程度，表明其在疾病耐受中发挥作用。

事实上，我们发现GDF15是肝脏交感神经流出和甘油三酯代谢所必需的。未能保护血浆甘油三酯水平的下限与心功能受损和体温维持有关，这些影响可以通过外源性脂类药物来挽救。

总之，GDF15可以在炎症条件下被诱导表达，并通过调控甘油三酯的代谢使得宿主能够耐受细菌和病毒的感染。

研究人员表示，生长分化因子15 (GDF15)是一种与炎症相关的激素，其生物学意义尚不明确。

相关论文信息：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(19)30832-3

● 饮食限制与免疫记忆

近日，美国国立卫生研究院国家过敏与传染病研究所Yasmine Belkaid及其团队的最新研究发现在饮食限制时，骨髓参与保护并优化免疫记忆。2019年8月22日，国际学术期刊《细胞》发表了这一成果。

研究人员发现在饮食限制（DR）的情况下，记忆T细胞在外周免疫器官中死亡但在骨髓（BM）中显著积累，并且在骨髓中记忆T细胞处在一种节能的状态。

这种反应由糖皮质激素协调，并与骨髓腔室化重塑相关，其中包括T细胞归巢因子、红细胞和脂肪生成的增加。

脂肪细胞以及CXCR4-CXCL12和S1P-S1P1R的相互作用有助于在饮食限制的情况下增强骨髓中T细胞的积累。

在饮食限制时记忆T细胞向骨髓归巢有助于宿主对感染和肿瘤的抵抗。

总之，这项工作揭示了宿主在营养缺乏的情况下维持和优化自身免疫记忆的基本策略，即利用“避风港”隔室内记忆T细胞库的重塑。

哺乳动物在食物供应波动的情况下进化。但是对于免疫系统是如何应对暂时的营养压力仍然知之甚少。

相关论文信息：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(19)30849-9

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