国际和平妇幼保健院赖东梅组：人羊膜上皮细胞外泌体miRNA促进卵巢功能恢复

来自上海交通大学国际和平妇幼保健院的赖东梅教授团队近期在MolecularTherapy-Nucleic Acids杂志上发表文章，报道了人羊膜上皮细胞衍生的外泌体通过转移miRNA抵抗细胞凋亡来恢复卵巢功能。

卵巢早衰（POF）定义为40岁前卵巢功能停止，伴有闭经、血促性腺激素水平升高和雌激素水平降低和不孕症。POF最重要和常见的原因是治疗女性癌症患者的化疗。卵巢储备取决于卵巢中静止卵泡的数量，休眠卵泡的活化是由磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/Akt信号通路介导的。研究证明化疗药物，如环磷酰胺和白消安，在体内实验中，通过上调PI3K/Akt信号传导引发静息原始卵泡的生长，导致卵巢储备的丧失，其与颗粒细胞凋亡同时发生。因此，探索保留卵巢储备和预防不育的新策略已成为迫切需要。

随着再生医学的发展，基于干细胞的移植是恢复卵巢功能和逆转雌性小鼠和POF患者生育能力的有前途的策略。越来越多的证据表明骨髓干细胞（BMSC）移植可以挽救生育能力，通过促进卵巢血管生成来修复卵巢功能，脐带间充质干细胞（UC-MSCs）在胶原支架上的移植激活了长期不孕患者的休眠卵泡，和人绒毛膜板来源的MSCs在化疗中恢复卵巢功能。然而，基于干细胞的疗法仍面临若干挑战，包括移植排斥、肿瘤转化、有限的来源以及与临床应用相关的伦理问题。作为替代方案，丢弃的胎盘提供了非常来源的胎儿干细胞，如人羊膜上皮细胞（hAECs），它保留了胚胎干细胞的特征，包括免疫调节、抗炎特性和低免疫原性。由于这些优势特征，hAECs已被广泛应用于再生医学，并在移植后在许多疾病中取得了良好的效果，包括肺损伤、脑损伤和肝纤维化。

由于干细胞移植受到植入细胞存活率低的阻碍，因此研究越来越多地关注干细胞的旁分泌作用。在先前的研究中，已经阐明只有少量移植的hAEC在化疗诱导的POF小鼠中直接分化为颗粒细胞。更重要的是，hAEC来源的条件培养基（hAEC-CM）具有通过减少细胞凋亡、促进血管生成、促进卵泡发育、恢复卵巢功能的潜力。同时，研究报道hAEC-CM通过直接介导损伤后的脑免疫细胞来挽救细胞死亡，hAEC衍生的可溶性因子抑制胶原蛋白的产生并减少人肝星状细胞的增殖。因此，旁分泌途径在hAEC介导的组织功能恢复过程中起重要作用。

外泌体是由多泡体产生的直径在40-150 nm范围内的纳米颗粒家族，携带生物活性细胞因子、生长因子、信号传导脂质、mRNA、长非编码RNA（lncRNA）和调节微小RNA（miRNA）。最有吸引力的特征之一是外泌体可以通过将货物转移到受体细胞来调节细胞功能。越来越多的研究表明，这些纳米颗粒的移植在受损组织中具有促再生作用，并避免了与干细胞移植治疗相关的许多风险。最近的研究报道，hAEC衍生的外泌体抑制肺损伤并增强博来霉素激发的老年小鼠的内源性肺修复，加速伤口愈合，并抑制瘢痕形成。因此，hAECs的旁分泌作用可部分归因于外泌体，或可利用hAEC外泌体作为POF的治疗方案。

来自上海交通大学国际和平妇幼保健院的赖东梅教授团队近期在MolecularTherapy-Nucleic Acids杂志上发表文章，报道了人羊膜上皮细胞衍生的外泌体通过转移miRNA抵抗细胞凋亡来恢复卵巢功能。该研究鉴定了源自hAEC的外泌体，并研究了hAEC外泌体对化疗诱导的POF小鼠中卵泡发育和卵巢功能的影响。此外，在hAEC外泌体移植的早期观察到颗粒细胞和卵巢血管。最后，分析了hAEC外泌体的miRNA谱，并进一步探讨了体外hAEC外泌体抑制颗粒细胞凋亡过程中潜在的分子机制。

模式图

hAEC外泌体增加POF小鼠的卵泡数量和改善卵巢功能。在移植早期，hAEC外泌体显著抑制颗粒细胞凋亡，保护卵巢脉管系统免受损伤，并参与维持受损卵巢中原始卵泡的数量。富集的microRNA（miRNA）存在于hAEC外泌体中，并且靶基因集中在磷脂酰肌醇信号传导和凋亡途径。体外研究表明，hAEC外泌体通过转移功能性miRNA（如miR-1246）抑制化疗诱导的颗粒细胞凋亡。研究结果表明，hAEC衍生的外泌体具有通过转移miRNA在化疗诱导的POF小鼠中恢复卵巢功能的潜力。

参考文献：

Zhang Q, Sun J, Huang Y, Bu S, Guo Y, Gu T, Li B, Wang C, Lai D. Human Amniotic Epithelial Cell-Derived Exosomes Restore Ovarian Function by Transferring MicroRNAs against Apoptosis.  Mol Ther Nucleic Acids. 2019 Apr 6;16:407-418. doi:10.1016/j.omtn.2019.03.008. [Epub ahead of print]

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