【2018 ESMO】沈琳教授团队专访：突破神经内分泌肿瘤疗效瓶颈，免疫治疗任重而道远

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近日，2018 ESMO大会在德国慕尼黑隆重召开。在本次ESMO大会上，由北京大学肿瘤医院沈琳教授牵头的JS001治疗晚期神经内分泌肿瘤的IB期研究的结果得以口头报告公布。JS001是我国君实生物自主研发具有全球知识产权的重组人源化PD-1单抗，前期临床研究表明JS001在多个瘤种中均具有一定疗效。【肿瘤资讯】特别采访到沈琳教授及其团队的李洁教授和张盼盼博士，共同解读与探讨这项研究的结果。

               

沈琳

教授、博导、主任医师

北京肿瘤医院副院长
北京市肿瘤防治研究所副所长
消化肿瘤内科主任
I期临床病房主任
任中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会主任委员
中国医师协会外科医师分会MDT专委会主任委员
中国抗癌协会胃癌专业委员会秘书长及内科组组长
中国抗癌协会大肠癌专业委员会副主任委员
中国抗癌协会肿瘤精准治疗专委会候任主任委员等职务
一直致力于消化系统肿瘤精准药物治疗、抗肿瘤新药的I-IV期临床试验与基础转化研究，担任科技部国家重点研发计划“胃癌靶向治疗新技术研究”项目首席专家。

               

李洁

教授、主任医师

北京大学肿瘤医院

中国老年学学会老年肿瘤专业委员会执行委员会委员
中国老年学学会老年肿瘤专业委员会胃肠分委会常务委员
中国女医师协会临床肿瘤学专家委员会常务委员
中国抗癌协会胃癌专业委员会青年委员
中国临床肿瘤学会胃肠神经内分泌瘤专家委员会委员

               

张盼盼

医学博士

北京大学肿瘤医院 
北京大学医学部肿瘤学院 博士研究生
北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科 医师
研究领域  
胃肠胰神经内分泌肿瘤多学科诊疗
胃肠胰神经内分泌肿瘤分子遗传学
以第一作者发表论著近10篇，参译医学专著2本。
荷兰Erasmus MC中心交流学习。

张盼盼博士：复发或转移性神经内分泌肿瘤属于相对罕见肿瘤。请李教授介绍一下复发或转移性神经内分泌肿瘤的治疗现状和面临的挑战？

李洁教授：神经内分泌肿瘤被认为是一类发病率较低的罕见肿瘤，但近年确实发病在增加，我们收治的新发病例越来越多。而目前，不论是分化好的神经内分泌瘤还是分化差的神经内分泌癌，其治疗选择和药物仍然有限，例如针对分化好的神经内分泌瘤可以选择的生长抑素类似物，靶向药物伊维莫司、舒尼替尼等，对一线化疗进展的分化差的神经内分泌癌的后续治疗尚无标准方案。近年来，免疫检查点抑制剂相关研究异常火爆，在Keynote-028研究中进行了神经内分泌肿瘤治疗的初步尝试。我们团队也参与了一些免疫检查点抑制剂的临床研究，在一些不限瘤种的I期试验中入组了少量神经内分泌肿瘤患者，观察到一定的疗效。基于现有资料，我们团队希望开展PD-1单抗JS001治疗神经内分泌肿瘤的临床试验来探索其疗效，因此设计了这一ⅠB期研究。

张盼盼博士：本次的ESMO大会报道了抗PD-1单抗JS001治疗晚期神经内分泌肿瘤的非随机、开放IB期研究的结果。沈教授您作为研究的PI，能否请您分享一下该研究过程中遇到的困难？

沈琳教授：神经内分泌肿瘤是一类可以发生在多种器官的肿瘤，而不仅限于消化系统，还包括胸部的肺、纵隔以及其它各个系统。本研究入组的患者，肿瘤病灶多来自于胃肠以外的器官，包括胰腺和其它多器官来源的神经内分泌肿瘤。虽然神经内分泌肿瘤的异质性很强，但不同原发部位的肿瘤有着不同的免疫环境，其生物学特征也会有所不同。因此在选择患者时，首先要弄清肿瘤的原发部位、生物学特征等，我们这个PD-1单抗的研究所入组的患者为常规治疗失败（包括生长抑素类似物、靶向药物以及化疗），即二/三线甚至多线治疗失败的患者，目前患者的选择方面暂无规律可循，仅有小样本报道，因此是一个重点研究问题，在研究开展过程中，李洁教授、陆明教授都努力做了很多工作，包括患者的初筛、患者的特征搜集、一般状况及试验质量的把控和治疗过程中的问题处理，体现了团队合作的重要性。本次ESMO大会由张盼盼博士进行口头报告，她是整个会场最年轻的讲者之一。当我们重新审视相关文献及自己的研究结果时，会有很多收获与提升。而且能与众多国外专家同台沟通交流，也得到很多锻炼与成长，这对于肿瘤内分泌肿瘤这一学科的可持续发展具有很大的帮助。未来，我们还会遇到一个又一个的困难，需要继续努力，克服难关。

张盼盼博士：基于JS001治疗神经内分泌肿瘤的研究结果，其疗效并不算非常好，但通过亚组分析中观察到PD-L1阳性与阴性患者的疗效差别，不同原发部位的肿瘤也存在疗效差别，因此PD-L1阳性可能是JS001疗效阳性的标记物。但是，神经内分泌肿瘤的免疫治疗Biomarker的探索还有很长的路要走，未来仍需开展相关的转化医学研究。另外，联合治疗方案如免疫治疗联合PRRT疗法、靶向药物或抗血管生成药物等，或许能为患者带来更好的生存的获益。两位教授，请你们也谈谈抗PD-1单抗JS001治疗晚期神经内分泌肿瘤的前景展望？

沈琳教授：今天在ESMO现场，K. Oberg教授的点评也提到了盼盼博士所说的问题，有些观点我也十分同意，但是有些见解现在仍未能下定论。神经内分泌肿瘤的免疫治疗，未来的路还很长而且将会非常困难。但是不管怎样，目前的研究结果表明免疫检查点抑制剂对部分患者是有效的，只是对于胃肠道的神经内分泌肿瘤的疗效不太好，但是对于胃肠以外的肿瘤是否有效，是我们未来需要探索的。对于Biomarker的探索，包括我们正在研究的PD-L1，包括TMB、TIM3和CD8等，未来都能嫁接到神经内分泌肿瘤的免疫治疗研究中。对于异质性特别强的神经内分泌肿瘤，我们必须要找准靶人群，才考虑如何开展药物联合，如联合化疗药、抗血管生成药，甚至与在中国刚刚起步的PRRT疗法联合。基于中国的治疗现状与诊疗常规，目前开展一个全国多中心研究还是比较困难，但努力开展中国特有的能够可及的药物临床研究是非常重要的。未来的路还很长，需要大家有兴趣、有信心去完成。今天我们的研究结果是encouraging result，我们有信心继续前进。

李洁教授：本次ESMO大会上，各个session都涉及到免疫治疗这一领域，我认为其应用与人群的精准选择关系密切。正如沈院长提到的，找准人群、筛选Biomarker，才能继续深入研究。未来的路也许很难，但总得有人去尝试、去做，我们要思考如何尽可能地少走弯路。

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【2018 ESMO】北京大学肿瘤医院沈琳教授团队：探索JS001治疗晚期内分泌肿瘤