【第16届中国肺癌高峰论坛】大咖共话EGFR驱动基因突变靶向联合治疗的现状和前景

2019 年 4 月 5 日 肿瘤资讯

2019年3月1日，第16届中国肺癌高峰论坛在广州盛大召开，此次会议由中国临床肿瘤学会和中国抗癌协会肺癌专业委员会主办，中国胸部肿瘤研究协作组、广东省抗癌协会肺癌专业委员会、广东省医学科学院、广东省人民医院和广东省肺癌研究所承办，美国礼来公司协办。会议期间【肿瘤资讯】邀请到中国人民解放军总医院的刘哲峰教授、山东省临沂市肿瘤医院的石建华教授、山东省烟台市毓璜顶医院的张良明教授、中山大学附属肿瘤医院的梁颖教授及中国医科大学附属第一医院的金波教授，针对肺癌靶向联合治疗进展进行了深入探讨。

刘哲峰教授：近10年来，EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者的生存获益得益于EGFR TKI的使用，目前国内有一、二、三代EGFR TKI共5个药物可使用，2019年达克替尼和艾维替尼也将上市，在一线治疗中应如何选择？一线靶向治疗耐药后如何处理？

石建华教授：对于EGFR基因突变患者，目前临床实践中，一、二、三代EGFR TKI均可用于一线治疗，临床医师通常会根据用药经验来选择。每一代EGFR TKI都有各自的特点，一代EGFR TKI用药比较成熟，中位PFS为8～10个月，二代亦是如此，三代EGFR TKI用于一线治疗是大势所趋，中位PFS为18～19个月。一、二代EGFR TKI进展后如果有T790M突变，序贯三代EGFR TKI的PFS也是8～10个月，累计PFS约20个月。

但其中的问题是，一、二代EGRF TKI治疗进展后的很大一部分患者并没有机会使用三代EGFR TKI，所以目前临床上倾向于直接一线使用三代EGFR TKI。一线使用三代EGFR TKI耐药后如果产生C797S反式突变，可以使用一代EGFR TKI，如果出现C797S顺式突变，应选择化疗或免疫联合治疗，或部分靶向药物比如卡博替尼。

刘哲峰教授：请张良明教授介绍一下非经典EGFR驱动基因和其他突变共存的现象以及如何选择一线治疗方案?

张良明教授：张力教授和王洁教授的两项研究都聚焦了EGFR和其他突变共存的问题，张力教授的研究发现，EGFR与其他突变共存的比例较高可达22%，高于国外报道的共突变发生率，即EGFR伴ALK，或ROS1，或BRAF突变的发生率都在3%以下。另外，随着检测方法精准度的提高和第二代测序技术的普及，可能会发现更多共突变。共突变会影响EGFR TKI疗效，因此应重视这类突变。

为这类患者选择一线治疗时，需要考虑以下几个因素：第一，共突变信号通路的交联关系和传递关系，比如EGFR和KRAS共突变的疗效可能差于ALK和KRAS共突变的疗效，因为RAS位于EGFR信号通路的下游，因此会影响疗效。第二，选择方案时还要考虑哪个突变占主导地位，哪个突变峰度更高，这可能对治疗影响的作用更大。第三，还要考虑患者的情况，如果患者一般情况较差，联合靶向治疗可能比单药的效果要好。

刘哲峰教授：NEJ009研究表明，吉非替尼联合培美曲塞和铂类化疗较吉非替尼单药可显著延长生存，这项结果能否改变目前临床治疗策略？

梁颖教授：NEJ009是来自日本的一项Ⅲ期随机对照临床研究，共纳入345例EGFR敏感突变NSCLC患者，年龄均<75岁，PS为0～1分，随机分配接受联合治疗或单药，吉非替尼+培美曲塞+卡铂治疗4～6个疗程，无进展者继续吉非替尼+培美曲塞治疗直至疾病进展，单药治疗组使用吉非替尼单药治疗直至疾病进展（PFS1），疾病进展后使用含铂双药化疗直至疾病进展（PFS2）。

研究结果显示，联合治疗组和单药治疗组的客观缓解率（ORR）分别为84%和67%，PFS分别为21个月和11.1个月，总生存时间（OS）分别为52.2个月和38.8个月，联合治疗组的ORR、PFS和OS都显著优于单药治疗组。进一步分析发现，如果单药治疗组的PFS1和PFS2相加，实际上等于联合治疗组的PFS。但实际上，部分患者一线吉非替尼治疗失败后迅速恶化或死亡，失去了二线铂类双药联合化疗的机会，如果有机会接受含铂双药化疗，则整体PFS将不差于联合治疗组。

在临床实践中应用上述治疗方案较难实现。首先，该研究中PS 为0分的患者相对较多，对联合治疗耐受性较好，因此如果临床实践中选择靶向联合化疗方案，宜选择PS状态好的年轻患者。其次，这项研究中患者的依从性非常好，维持治疗阶段很严格地使用靶向药物联合化疗，这在真实世界难以实现。第三，该研究使用的靶向药物是一代EGFR TKI吉非替尼。那么三代EGFR-TKI联合化疗的疗效如何？目前来看无从知晓。

共突变患者是否可以借鉴NEJ009研究的治疗模式仍需探索，仍有太多问题需要明确，如究竟与哪些突变共存？TP53还是PIK3CA还是RET？共突变的峰度对治疗有哪些影响？不同的共突变是否应选择不同的联合化疗？联合治疗中靶向治疗应该选一代还是三代？这些问题都需要进一步的临床研究来解答。

刘哲峰教授：根据TKI联合抗血管生成治疗的发展现状，是否能够成为一线治疗策略？

金波教授：EGFR TKI使患者获得了更好的生存，但目前EGFR TKI单药疗效已达瓶颈，靶向治疗联合抗血管生成药物能改善肿瘤微环境，似乎是一种较好的治疗方案。欧洲BELIEF研究显示，贝伐珠单抗（A）+厄洛替尼（T）方案与单用EGFR TKI的PFS分别为16个月和10个月，而且研究还发现，A+T方案对原发T790M突变的患者也非常有效。2018年ASCO上， JO25567临床研究更新结果显示，A+T方案可使单药EGFR TKI的PFS从10个月延长至16个月左右，5年生存率可达41%，但遗憾的是OS没有差异。

2018年来自日本的Ⅲ期NEJ026临床研究显示，与单药EGFR TKI 13个月的PFS相比，A+T方案的PFS可达到16个月。非常期待国内CTONG研究关于A+T方案对比单药EGFR TKI的结果，今年可能会公布。另外，抗血管生成药物联合克唑替尼治疗ALK阳性肺癌患者的临床研究也正在进行中。国产安罗替尼和阿帕替尼这类小分子靶向药物的联合治疗也正在临床探索中。

总之，在临床实践中，对于年轻、没有高血压等基础疾病、发生副作用机会比较少的患者，可以选择A+T方案作为一线治疗。

刘哲峰教授：非常感谢各位专家对EGFR-TKI联合治疗方案简明扼要的盘点，以及对EGFR驱动基因阳性患者、罕见EGFR突变与其他突变共存患者一线治疗方案的选择、耐药之后的治疗选择的系统梳理。

责任编辑：肿瘤资讯-Lucy

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