肝癌治疗迎来新曙光？抗真菌药物或用于肝癌治疗

2018 年 4 月 23 日 转化医学网 Michael

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导读

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）诱发的肝细胞癌（HCC）是发达国家高发恶性肿瘤;然而其形成的机制尚不清楚，且目前尚无针对性治疗。研究人员对NAFLD-HCC的RNA测序分析显示角鲨烯环氧化酶（SQLE）在NAFLD-HCC患者中过度表达。 FDA批准Terbinafine是一种针对SQLE的抗真菌药物，可明显抑制SQLE诱导的NAFLD-HCC的细胞生长，并减弱异种移植模型和Sqle转基因小鼠的肿瘤发展。

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）影响30％至40％的成年人群，其在肥胖个体中的发病率非常高（75％至100％）。 NAFLD肝硬化患者中大约2.4％至12.8％发展为NAFLD相关性肝细胞癌（HCC）。鉴于其在普通人群和肥胖中流行的增加，NAFLD成为HCC一个新兴的危险因素。 NAFLD与高甘油三酯和胆固醇含量有关。过量的胆固醇具有脂毒性，并诱导非酒精性脂肪性肝炎，这是一种严重的NAFLD，极易诱发HCC。为了探讨NAFLD-HCC的分子机制，研究人员对17例配对的NAFLD-HCC患者的肝脏及其相邻正常组织进行了RNA测序（RNA-seq）分析，发现角鲨烯环氧化酶（SQLE）是NAFLD患者中异常基因显着上调的基因。

SQLE编码一种单加氧酶，是胆固醇生物合成中的第二种限速酶。由于肝脏胆固醇积累是NAFLD发生的基础，研究人员假设SQLE可能在NAFLD-HCC中起关键作用。然而，SQLE在NAFLD-HCC中的病理作用尚不清楚。这里研究人员评估了SQLE在正常肝脏和NAFLD-HCC细胞系中的致瘤作用，并开发了肝细胞特异性Sqle转基因小鼠（tg）以评估其对体内NAFLD-HCC发展。

SQLE在NAFLD-HCC细胞中过度表达

我们将SQLE作为在NAFLD-HCC中扩增的致癌因子.SQLE通过两种关键下游代谢物胆固醇酯和NADP +的作用发挥其作用，进而驱动NAFLD-HCC细胞系和肝细胞特异性Sqletg小鼠的癌变。特比萘芬可使NAFLD-HCC患者收益，这证实了SQLE在该亚型HCC中作为治疗靶标的潜力.RNA-seq显示在NAFLD-HCC中频繁过表达SQLE，且SQLE上调与其在NAFLD-HCC中的基因扩增有关。

研究人员的发现强化了胆固醇特别是胆固醇酯具有致癌性质的概念。虽然SQLE是胆固醇生物合成的限速酶，但SQLE过表达引起胆固醇酯更显着的上升。胆固醇酯能够诱导NAFLD-HCC细胞生长。与该数据一致，细胞内胆甾醇酯与乳腺癌，胰腺癌和前列腺癌中细胞生长和肿瘤侵袭性增加有关。因此，将SQLE确定为增加胆固醇酯生物合成的介质，这对于NAFLD-HCC细胞生长是必不可少的。

SQLE过表达小鼠与正常小鼠肝脏对比

我们的研究结果提供证据表明Sqle在NAFLD-HCC.HCC患者中作为致癌基因起作用，因为缺乏有效的治疗选择所以存活率较低。特比萘芬（SQLE抑制剂）在抑制NAFLD-HCC方面具有良好的效力。特比萘芬是FDA批准的用于治疗真菌感染的口服药物。我们发现特比萘芬在体外抑制NAFLD-HCC细胞活力。研究显示特比萘芬在体内抑制NAFLD-HCC生长中是有效和安全的。特比萘芬具有极好的安全性，并且药物相互作用相对较少。除阻断胆固醇生物合成外，已知特比萘芬靶向SQLE可引起角鲨烯的蓄积，其在许多动物模型中表现出抗氧化和抗癌特性。然而，尚且需要人体临床试验验证特比萘芬在人类NAFLD-HCC中的有益作用。

SQLE致NAFLD—HCC机制图

总之，研究人员发现的SQLE（NAFLD-HCC中的癌基因）揭示了胆固醇代谢，表观遗传功能障碍和肝癌之间的联系。抑制SQLE可能是未来预防和治疗NAFLD相关性HCC的希望疗法。

参考文献：

Dabin Liu, Chi Chun Wong, Li Fu, Huarong Chen, Liuyang Zhao.Squalene epoxidase drives NAFLD-inducedhepatocellular carcinoma and is apharmaceutical target